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2026-02-18 09:47:00
膵臓がん細胞の周囲の特徴が、膵臓がん細胞が急速に増殖するか、化学療法に耐性を持つようになるかを決定することが、新しい研究で示された。これらのがん細胞は迅速に適応し、生物学的反応を切り替える能力があるため、がん細胞は生存する可能性が高く、治療が困難になると研究著者らは述べている。
NYU Langone Healthの研究者らが主導したこの研究は、膵臓がん細胞がオートファジーのレベルをどのように調節するか、つまり膵臓がん細胞が生き残るために自分の成分を栄養素に分解する「自己食べる」プロセスの新たな側面を明らかにした。スイッチがオンになると、がん細胞は分裂して増殖するのではなく、生き残ることに集中し、急速に分裂する細胞を攻撃するように設計された化学療法からがん細胞を守ります。オートファジーが低下すると、細胞の増殖が速くなります。
雑誌に掲載されました 細胞、 新しい研究は、膵臓がん細胞がオートファジーレベルを増加させるかどうかを決定する主な要因は、腫瘍内のがん細胞を取り囲み、患者の転帰を悪化させる細胞外マトリックス（ECM）を検出する細胞の能力であることを示している。
著者らは、正常細胞もがん細胞も、特定の誘導ECMに固定されたときに最もよく成長すると述べています。 ECM を検出できないアンカーされていないがん細胞は、オートファジー レベルを増加させます。
「我々の研究結果は、膵臓がん細胞によるECMの感知によって、膵臓がん細胞が活発な増殖状態とオートファジー生存状態の間で切り替わることができることを示しています」と、研究の筆頭著者であり、同研究員のモハマド・アッシ博士は述べた。 放射線腫瘍科 ニューヨーク大学グロスマン医科大学にて。
具体的には、研究チームは、がん細胞が、インテグリンサブユニットα-3（インテグリンα3）と呼ばれる細胞表面のタンパク質を介して、ラミニンなどの特定のECM構造タンパク質を検出していることを発見した。
同一性の強制
研究チームはこの研究のために、体内で腫瘍が成長する様子を模倣したゲル状物質に埋め込まれた三次元球体で膵臓がん細胞のクラスターを成長させた。研究者らは、蛍光タンパク質を使用して、どの細胞のオートファジーレベルが高いか低いかを追跡しました。
研究者らは、膵臓腫瘍では、ECM からのがん細胞の距離により、同じ腫瘍内に 2 つの異なる集団が生じることを発見しました。 1 つのグループは ECM を検出するため、オートファジー レベルが低く、成長率が高くなります。 ECMからより離れた2番目の集団はオートファジーレベルが高く、化学療法によく耐えることができます。このため、単一の薬剤で膵臓腫瘍のほとんどのがん細胞をうまく標的にできる可能性は非常に低いと著者らは述べています。
これらの方針に沿って、患者のオートファジーをブロックするために食品医薬品局によって承認された唯一の薬剤であるヒドロキシクロロキンは、単剤としての成功は限られている。これはおそらく、腫瘍に到達できるのは少量だけであり、すべてのがん細胞が高オートファジーモードで存在するわけではないためであると著者らは述べている。
研究者は、将来の治療設計を見据えて、スフェロイド培養物中のインテグリンα3を遺伝子的に抑制し、ほぼすべてのがん細胞を高オートファジーモードに強制しました。これにより、オートファジーを阻害するヒドロキシクロロキンがそれらを殺すのにはるかに効果的になりました。実際、インテグリンα3を除去すると、ヒドロキシクロロキン単独と比較して、がん細胞の生存率が50パーセント減少しました。
別の一連の実験では、研究者らは、インテグリンα3の活性が変化したときにがん細胞内にメッセージを伝えるタンパク質NF2を欠くようにがん細胞を操作した。 NF2 はインテグリンα3 シグナルを妨げるため、これをノックアウトすると細胞内のオートファジーが大幅に減少します。重要なのは、リソソームと呼ばれる細胞構造の機能を遅らせることによってこれを行うことです。リソソームは、オートファジープロセスや、がん細胞が使用する他の生存経路にとって重要です。 NF2 ノックアウトによるオートファジーとリソソームの阻害により、膵臓腫瘍の増殖が大幅に減少し、がん細胞死が引き起こされました。
研究者らは、オートファジーをブロックするように設計された現在の戦略は短期間は効果があるが、がん細胞が適応するにつれて機能しなくなる、と述べている。彼らは、今回の結果は、ECMを介したオートファジーレベルの調節とリソソーム機能の両方を標的にすることで、より長期にわたる抗腫瘍反応が得られる可能性があることを示唆していると述べている。
参照： Assi M、Wang R、Kawaler EA、他細胞外マトリックスのセンシングは、オートファジーの流れの腫瘍内不均一性を調節します。 細胞。 土井： 10.1016/j.cell.2025.12.053
#ECMセンシングが膵臓がんへの抵抗力を形作る