DNA処理システムの欠陥が炎症を引き起こす

今回、カリフォルニア大学サンディエゴ校のソーク科学者と共同研究者らは、不適切に機能しているmtDNAをミトコンドリアの内側から外側に除去するために使用される新しいメカニズムを発見した。 これが起こると、mtDNA は外来 DNA としてフラグを立てられ、ウイルスなどの病原体を細胞から除去するために炎症を促進するために通常使用される細胞経路を活性化します。

調査結果は、 自然の細胞生物学 2024 年 2 月 8 日に発表された、炎症経路を破壊し、老化や狼瘡や関節リウマチなどの疾患の際の炎症を軽減するための治療薬の多くの新しい標的を提供します。

「mtDNAがミトコンドリアから逃げていることはわかっていましたが、 どうやって まだ不明瞭でした」と、老化の基礎生物学におけるサンディエゴ・ネイサン・ショック・センター・オブ・エクセレンスの所長であり、ソーク大学生物医学科学のオードリー・ガイゼル・チェアーの保持者でもある上級共同執筆者ジェラルド・シェデル教授は言う。細胞生物学のアプローチにより、mtDNA がミトコンドリアから移動する経路の段階を追跡することができ、それを治療的介入で標的にして、できれば結果として生じる炎症を防ぐことができます。」

私たちの細胞が損傷や感染に反応する方法の 1 つは、自然免疫システムとして知られるものです。 自然免疫応答はウイルスに対する防御の最前線ですが、体内で作られる単に病原体に似た分子 (間違った場所に配置された mtDNA など) にも反応する可能性があります。 この反応は慢性炎症を引き起こし、人間の病気や老化の一因となる可能性があります。

科学者たちは、mtDNA がどのようにしてミトコンドリアを離れ、自然免疫反応を引き起こすのかを明らかにする研究を続けてきたが、これまでに特徴付けられていた経路は、ソークチームが調査していた独特の mtDNA ストレス条件には当てはまらなかった。 そこで彼らは、ミトコンドリアのどこで、いつ異常が発生したかに関する手がかりを収集するために、高度な画像技術に目を向けました。

「mtDNAがミトコンドリアを出た後、謎の膜構造の中にあることを発見したとき、私たちは大きな進歩を遂げました。すべてのパズルのピースを組み立てた後、その構造がエンドソームであることがわかりました」と筆頭著者で元ポスドク研究員のローラ・ニューマン氏は言う。シェーデルの研究室に所属し、現在はバージニア大学の助教授です。 「この発見により、最終的には mtDNA が廃棄され、その過程で一部が流出しているという認識に至りました。」

研究チームは、mtDNA複製の機能不全から始まるプロセスを発見し、核様体と呼ばれるmtDNAを含むタンパク質の塊がミトコンドリア内に蓄積することを引き起こした。 この機能不全に気づいた細胞は、複製を停止している核様体をエンドソーム（細胞物質を選別して永久に除去する細胞小器官の集合体）に輸送することによって除去し始めます。 エンドソームはこれらのヌクレオイドで過負荷になり、漏れが生じ、mtDNA が細胞内で突然遊離します。 細胞は、ウイルスの DNA にフラグを立てるのと同じ方法で、その mtDNA を外来 DNA としてフラグを立て、DNA を感知する cGAS-STING 経路を開始して炎症を引き起こします。

「ミトコンドリアの動態と mtDNA 放出を調査するための最先端のイメージング ツールを使用することで、私たちは mtDNA のまったく新しい放出メカニズムを発見しました」と、共著者であり、ソーク大学のウェイト先進バイオフォトニクス コアの元所長で現在は助教授であるウリ マナー氏は述べています。カリフォルニア大学サンディエゴ校で。 「細胞小器官間の他の相互作用がどのように自然免疫経路を制御するか、さまざまな細胞タイプがどのようにmtDNAを放出するか、病気や老化時の炎症を軽減するためにこの新しい経路をどのように標的にできるかなど、私たちが尋ねるのが待ちきれないほどのフォローアップの質問があります。」

研究者らは、mtDNA複製機能不全やウイルス感染などの生物学的状況がこの経路を開始するために必要とされるものや、下流で人間の健康にどのような影響が及ぶ可能性があるのかなど、この複雑なmtDNA廃棄および免疫活性化経路をさらに詳しく解明したいと考えている。 。 彼らはまた、炎症を軽減するための新しい細胞標的となるこの経路を利用した治療革新の機会にも注目しています。

他の著者には、サミー・ワイザー・ノバク、グラディス・ロハス、ニメシャ・タデパッレ、カーラ・スキアヴォン、クリスティーナ・タワーズ、マシュー・ドネリー、サグニカ・ゴーシュ、シエナ・ロシャ、およびソークのリカルド・ロドリゲス・エンリケスが含まれる。 スクリップス研究所のダニエル・グロッチャン氏とミカエラ・メディナ氏。 カナダのビクトリア大学のマリー・エーヴ・トレンブレイ氏。 カリフォルニア大学サンディエゴ校のジョシュア・チェベス氏。 ラホーヤ免疫学研究所のイアン・レマーサル氏。

この研究は、脳の健康と認知インプに関するアレン-AHAイニシアチブである国立衛生研究所（R01 AR069876、P30AG068635、1K99GM141482、1F32GM137580、T32GM007198、5R00CA245187、および5R00CA245187-04S1）によって支援されました。航空賞 (19PABH134610000H)、国立科学財団NeuroNex Award (2014862)、Chan-Zuckerberg Initiative Imaging Scientist Award、LIFE Foundation、George E. Hewitt Foundation for Medical Research Postdoctoral Fellowship、Paul F. Glenn Foundation for Medical Research Postdoctoral Fellowship、Salk Pioneer Fund Postdoctoral Scholar Award、the Waitt財団、イェール大学医学部細胞分子イメージングセンター、カナダ研究委員長（Tier 2） 老化と認知の神経生物学、カナダイノベーション財団ジョン・R・エヴァンス・リーダーズ基金（助成金39965）。