雑誌に掲載された最近の研究では 自然研究者らは、記憶回路へのニューロンの動員に先立って、海馬ニューロンクラスターにおける二本鎖デオキシリボ核酸（DNA）損傷やトール様受容体9（TLR9）を介した修復など、学習中に誘発される分子イベントのカスケードが起こることを発見した。
勉強： DNA感知TLR9経路を介した記憶集合体の形成。 画像クレジット: Billion Photos / Shutterstock
背景
記憶は、海馬のニューロンが長期にわたる分子適応を経て、刺激に応答して皮質微小回路を形成するときに形成されます。 このプロセスはエネルギーを大量に消費し、実質的な形態学的および生化学的変化を伴います。 これらの分子変化は、二本鎖 DNA に一時的な切断を引き起こすと考えられています。
研究では、記憶形成における内因性ニューロンおよび既存の発達プログラムの役割も調査されており、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) 応答要素結合タンパク質 (CREB) などの転写因子がそのプロセスに関与していることが判明しています。 最近の研究では、ニューロン周囲のネットがニューロン集合体への抑制性入力をどのように制御して記憶回路を安定化させるかを理解することにも焦点を当てている。
研究について
今回の研究では、研究者らは、ニューロンが記憶に特有の集合体や微小回路に関与するように影響を与える、既存の発達メカニズムと刺激によって開始される経路を統合した包括的なプロセスを理解して特定しようと試みた。
マウスモデルを使用して、背海馬領域のニューロンの転写プロファイルを 48 時間以上分析し、即時、初期、遅延の遺伝子発現とタンパク質シグナル伝達を理解しました。 この分析では、マウスに文脈的恐怖条件付けを施し、条件付けの 4 日後または 21 日後に採取した海馬サンプルをバルク リボ核酸 (RNA) 配列決定に使用しました。
二本鎖 DNA の一過性の切断は、初期の遺伝子発現を誘導するニューロンの活動中に誘導されることが知られていることから、学習活動によって誘導される DNA 損傷は、ニューロンの個別の集団ではより広範で持続する可能性があると彼らは仮説を立てました。 文脈上の恐怖条件付けによって生成される核外二本鎖 DNA 断片の起源を理解するために、二本鎖 DNA 切断に結合するリン酸化ヒストン γH2AX に特異的な抗体を使用して免疫蛍光標識を実施しました。
また、直前の遺伝子発現に関連するγH2AXシグナルを分析するために、文脈的恐怖条件付けの1時間後に脳切片も収集されました。 さらに、記憶に役割を果たすことがすでに特定されているCREBのベースライン発現も免疫染色を使用して分析されました。 研究者らはまた、記憶再活性化中のFosタンパク質の上方制御と、初期遺伝子発現とDNA損傷修復のそれぞれの役割を調べた。
これらのニューロン集団における炎症性シグナル伝達の同定に基づいて、研究者らは、これらの炎症反応が学習中に誘発された二本鎖DNA切断の結果であるのか、それとも炎症が記憶形成において特定の役割を果たしているのかをさらに調査した。 これらの炎症反応におけるTLR9の役割を考慮して、彼らはTLR9が記憶形成にどのような影響を与えるかを調べるために特定のニューロンでTLR9ノックアウト実験を実施した。
さらに、単一核 RNA シーケンスを実行して、文脈的恐怖条件付けと TLR9 のニューロン特異的ノックアウトの影響によるニューロンおよび非ニューロン海馬細胞集団における遺伝子発現の変化を特徴付けました。 研究者らはまた、記憶形成およびTLR9シグナル伝達の上方制御における浸潤免疫細胞および血液由来の無細胞DNAの寄与についても調べた。
結果
この研究では、学習と記憶の形成には、核膜の破壊、核周囲領域へのヒストンの放出、海馬の角アンモニス1（CA1）領域のニューロンのクラスターにおける二本鎖DNAの持続的な切断が関与していることが判明した。 さらに、二本鎖 DNA および核膜に対するこれらの損傷に続いて、TLR9 シグナル伝達の活性化、その結果生じる炎症反応、および損傷した二本鎖 DNA を修復するための中心体複合体の蓄積が起こりました。
学習誘発性記憶の確立におけるTLR9関連炎症反応の役割は、特定のニューロンにおけるTLR9ノックアウトが記憶障害を引き起こし、状況的恐怖条件付けに関連する遺伝子発現変化の鈍化をもたらしたことで確認された。 TLR9 は、DNA 損傷の形成、中心体複合体の修復、繊毛形成、および神経周囲ネットの構築において重要な役割を果たすことも判明しました。
この結果は、学習関連刺激が、海馬の特定のニューロンクラスターにおけるTLR9を介した二本鎖DNA損傷とDNA修復を含む分子イベントのカスケードを引き起こし、これらのニューロンを記憶形成のために動員することを示唆した。 研究者らはまた、TLR9の機能が損なわれると、この基本的なメカニズムに誤りがあり、認知障害、精神障害、老化の促進、神経変性障害を引き起こす可能性があると推測した。
結論
要約すると、この研究は、学習関連の刺激が、海馬のニューロンクラスターを記憶形成に関与させる一連のDNA損傷とTLR9媒介DNA修復を引き起こすことを発見した。 TLR9 によって媒介される炎症反応は記憶形成に重要な役割を果たしており、TLR9 機能の障害は認知障害、神経変性障害、精神障害に関与している可能性があります。
参考雑誌:
- Jovasevic, V.、Wood, EM、Cicvaric, A.、Zhang, H.、Petrovic, Z.、Carboncino, A.、… Radulovic, J. (2024)。 DNA感知TLR9経路を介した記憶集合体の形成。 自然。 DOI: 10.1038/s41586024072207、 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07220-7
1711930907
#DNA修復プロセスが記憶形成の鍵となることが研究で判明
2024-04-01 00:11:00