「この安全性プロファイルは、VenOが深く持続的なCLL枯渇を達成しながらも、uMRD群において非悪性B細胞とポリクローナル免疫グロブリンの回復を可能にすることを示しており、固定期間のVenO療法後の深い寛解を損なうことなく長期の免疫再構築が可能であることを示しています」と、クリスタロ研究のバイオマーカーリーダーであり、カリフォルニア州サンフランシスコのジェネンテックの主席科学者であるヒョン・ジン・シニアは述べた。
全体として、80 人の患者が VenO を受けるようにランダムに割り当てられ、86 人の患者が FCR/BR を受けるように割り当てられました。研究者らは、81.3% (VenO) と 54.7% (FCR/BR) が 15 か月目に uMRD を達成したことを発見しました。MRD+ グループは、時間の経過とともに非悪性 B 細胞のより速い回復を示しました。数の中央値は、24 か月後に 373.3 細胞/μL に上昇しましたが、uMRD グループでは 127.9 細胞/μL でした。1
ラトガースがん研究所のリンパ腫プログラム責任者であり、ニュージャージー州ニューブランズウィックにあるRWJバーナバス・ヘルスのリンパ腫システム責任者でもあるジョアンナ・M・ローズ医師は、CLLの結果として複雑な免疫調節不全が生じるため、CLLにとって免疫の再構築が重要であると述べた。
「CLL患者の3大死因は、CLLそのもの、感染症、二次性原発悪性腫瘍です」とローズ博士は説明した。 「免疫の再構築を可能にするレジメンは、長期的に感染リスクに影響を与える可能性がありますが、このデータはまだありません。これはこの研究から得られる非常に貴重な情報だと思います。」
ヒューストン・メソジスト研究所の臨床医学教授であり、テキサス州のヒューストン・メソジスト・ニールがんセンターの血液学部門主任でもあるシダールタ・ガングリー医師は、この研究結果は心強いものであると述べた。
「この試験の免疫再構成データは、固定持続型 VenO が uMRD に達した患者の持続的な CLL 細胞枯渇につながり、それに伴い徐々に B 細胞が回復し、T 細胞の再構成が遅れ、最終的には免疫グロブリンが回復することを裏付けるものです」とガングリー医師は述べた。
未治療の CLL に対する固定期間治療と継続的標的治療の比較
ケルン大学（ドイツ、ケルン）の研究研究者であるオスマン・アル・サワフ医学博士は、「リスクが高いと考えられることが多い非変異型IGHV患者においてさえ、固定期間レジメンが継続的なイブルチニブと比較していかに良好な成績を収めたかに、我々は満足していると同時に、いくぶん驚いている」と述べた。 「ベネトクラクスとオビヌツズマブの組み合わせは、ベネトクラクス-イブルチニブよりも総治療期間が短く、高いuMRD率で非常に深い寛解を達成したことも興味深いことでした。」
現在の標準治療は、進行するまで継続的な BTKi 療法と、BCL2 阻害剤と CD20 抗体または BTKi を組み合わせた固定期間レジメンであり、通常は 1 年以上投与されます。2
3 年後の全生存率 (OS) は、VO 群で 91.5%、I 群で 95.7%、VI 群で 96.0% でした。非変異型 IGHV 患者の場合、VO 群の 3 年無増悪生存率 (PFS) は 75.8% (変異型 IGHV では 87.6%) であったのに対し、I 群では 79.7% (83.5%) (HR 0.98)、VI 群では 78.9% (80.0%) でした。2
「最も一般的な有害事象は、感染症、胃腸障害、血液およびリンパ系障害であり、それらは予想されていたものでした。注目すべき発見は、新型コロナウイルス感染症のパンデミック期間中を含め、感染症が転帰に測定可能な影響を及ぼしたことであり、支持療法と治療のタイミングが依然として重要な臨床的考慮事項であることを思い出させました」とアル・サワーフ博士は述べた。
BTKisによる失敗後のリサフトクラクス単独療法
ASH会議で発表された新しい第2相試験の結果によると、リサフトクラクスの単剤療法は、重度の治療を受けた再発/難治性の慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL）でBTKiが奏功しなかった患者において、許容可能な安全性プロファイルで有意な客観的奏効率（ORR）と長期持続性PFSを達成する可能性がある3。
現在、以前のBTKi療法が失敗したCLL/SLL患者に提供できるものはほとんどありません。現在の研究 (ClinicalTrials.gov 識別子: NCT05147467)、患者は、20 mg から 600 mg (目標用量) まで 5 日間の迅速な増量を使用して、リサフトクラクスを毎日経口投与されました。これは、病気の進行または許容できない毒性が発生するまで、28 日周期で繰り返されました。3
研究者らは 72 人の患者を評価することができ、ORR は独立審査委員会 (IRC) あたり 62.5%、研究者あたり 58.3% でした。 PFS 中央値 (mPFS) は 23.89 か月、奏効までの時間 (TTR) 中央値は 3.68 か月でした。奏効期間（DOR）の中央値は18.53カ月でした。 OS の中央値に達しませんでした。3
MRD 評価可能な患者 55 人のうち、12 例 (21.8%) が MRD 陰性でした。 BM MRD の評価可能な 11 例のうち、6 例 (54.5%) は MRD 陰性でした。末梢血およびBM MRDを評価できた11例中、6例（54.5%）はMRD陰性でした3。
注目すべきは、この研究は新型コロナウイルス感染症のパンデミックの最中に実施されたため、多くの患者が新型コロナウイルス感染症のせいで治療を遵守できず、満足のいく有効性を達成できなかったことである。 55 人 (74%) の患者が治療中にグレード 3 以上の治療中に発現した有害事象 (TEAE) を経験しました。3
ラトガースがん研究所のリンパ腫プログラム責任者であり、RWJBarnabas Healthのリンパ腫システム責任者でもあるジョアンナ・M・ローズ医師は、リサフトクラクスのデータは、効果が急速に上昇するBCL2阻害剤を浮き彫りにするものであり、TLSの証拠はなかったことから重要であると述べた。
オビヌツズマブのアカラブルチニブとベネトクラクスの併用療法は、未治療のCLLに効果がある可能性がある
アカラブルチニブ (A) とベネトクラクス (V) の 3 剤併用療法とオビヌツズマブ (O; AV ± O) の併用は、未治療 (TN) CLL 患者において非常に効果的であることが判明しました。さらに、ASH 2025.4で発表されたデータによると、1年間のAV治療後にOを併用すると、忍容性が改善し、グレード3以上の好中球減少症および感染症の発生率が低下する可能性があります。
研究チームは、TN CLLにおける早期Oを伴うおよび伴わないAVのランダム化第2相試験を実施した（ClinicalTrials.gov ID: NCT04169737）。患者は、C1から開始して標準用量の初期Oの6サイクル（C）を受ける群（C）に無作為に割り当てられ、AはC2から開始するのに対し、初期Oは受けず、AはC1から開始した。標準 V ランプアップは両腕の C3 で開始されました。4
「
CLL の治療状況は進化し続けています。主要な臨床試験の長期追跡調査が行われるにつれて、この情報から何を判断すべきかがよりよくわかるようになります。
「この結果は臨床的に関連しています」とフロリダ州マイアミのシルベスター総合がんセンターのリンパ腫臨床医学助教授であるゲオルギオス・ポンガス医師は述べた。 「この研究では、オビヌツズマブの投与を遅らせても治療終了時のuMRDに差は生じず、より良い安全性プロファイルが得られる可能性があることが示されました。今後は、オビヌツズマブの遅発投与群の患者がuMRD4状態をどのくらいの期間維持するかを判断することが重要になります。」
ポンガス博士は、これは重要な臨床的疑問に対処するよく設計された研究であるとコメントした。 「AVOの3剤併用療法が血球減少症と感染症の発生率を増加させる可能性があることはわかっています。後期オビヌツズマブ群では、AVのサイクル14後にMRD4が検出可能な患者にのみOが投与されましたが、早期オビヌツズマブ群では、サイクル1からOが開始されました。この研究は、オビヌツズマブを2年目の遅い時期に開始すると、AVO療法の忍容性が向上し、感染症の発症率が低下する可能性があることを明確に示しています」グレード3以上の好中球減少症と感染症の発生率です」とポンガス医師は述べた。
未治療およびR/R CLL/SLLにおけるピルトブルチニブとイブルチニブ
CLLを有するTN患者およびcBTKi未治療の再発/難治性(R/R)CLL/小リンパ球性リンパ腫(SLL)を有する患者における、ピルトブルチニブとイブルチニブの最初の直接比較(ClinicalTrials.gov ID: NCT05254743）は、治療目的（ITT）集団とR/R集団の両方において、ピルトブルチニブ対イブルチニブで治療された患者におけるORRの非劣性（NI）を実証した。研究結果は、PFS がピルトブルチニブに有利な傾向にあり、TN 集団で最も顕著であることを示しました。5
オハイオ州コロンバスにあるオハイオ州立大学総合がんセンターの研究者であるジェニファー・ウォヤック医師は、「特に治療歴のない状況において、イブルチニブと比較したピルトブルチニブの利益の大きさに驚きました」と述べた。 「PFS データは未熟ですが、このグループでは、ピルトブルチニブにより改善に向かう顕著な傾向が見られました。」
患者は、del(17p) 状態および以前の治療ラインの数によって層別化され、ピルトブルチニブ (200 mg QD) またはイブルチニブ (420 mg QD) を受ける群に 1:1 で無作為に割り当てられました (0 vs 1 vs ≥2)。治療は、進行または許容できない毒性が発現するまで実施されました。5
2022年8月18日から2024年6月17日までに、合計662人の患者がピルトブルチニブ（n=331）またはイブルチニブ（n=331）の投与群に無作為に割り当てられた。両群とも、年齢の中央値は 67 歳、以前の治療回数の中央値は 1 回でした。ITT 集団には、TN 患者 225 名と R/R 患者 437 名が含まれていました。
この研究は主要評価項目を達成し、ITT集団（87.0%; 95% CI、82.9-90.4 vs 78.6%; 95% CI、73.7-82）およびR/R集団（84.0%; 95% CI、78.5-88.6 vs 74.8%、95% CI、68.5-80.4)。 TN 集団における ORR は、ピルトブルチニブ群では 92.9% (95% CI、86.4-96.9)、イブルチニブ群では 85.8% (95% CI、78.0-91.7) でした。5
「他の研究で実証されているように、ピルトブルチニブの忍容性は極めて良好で、副作用による用量の減量や中止の割合は低かった。全体として、これらのデータは、最前線でのピルトブルチニブによる治療が適切な患者、特に虚弱または高齢の患者が存在する可能性があることを示唆していると思う」とウォヤック博士は述べた。
最も一般的な TEAE はアーム間で類似していました。心房細動/粗動などの有害事象は、ピルトブルチニブ投与群の2.4％、イブルチニブ投与群の13.5％で発生した。進行性疾患による治療中止もイブルチニブでより一般的でした（ピルトブルチニブ、n=15） [4.5%] 対イブルチニブ、n=36 [10.9%]).5
「これは、CLLの分野にとって非常に関連性の高い研究です。なぜなら、非共有結合性BTK阻害剤と共有結合性BTK阻害剤を比較する最初の研究であるだけでなく、最前線の環境でそれらを比較する最初の研究だからです。ピルトブルチニブは、イブルチニブのような共有結合性BTK阻害剤に対する耐性を克服するために特別に開発されました」とニューヨーク州マウントサイナイ医学准教授のアダム・キッタイ医学博士は述べた。 「全体として、この研究は、新規対新規療法研究の最前線でPFSの利点を示す最初の研究になる可能性がありますが、今のところ、全体的な奏効率と安全性の改善が示されています。」
#CLL患者にとって重要な新たな治療選択肢が出現