ロンドン — ヴトリシラン遺伝子サイレンシング薬であるは、トランスサイレチンを介した心血管疾患患者の全死亡率と再発性心血管イベントの顕著な減少につながった。 アミロイドーシス HELIOS-B試験では心筋症（ATTR-CM）との併用療法が承認されており、この致命的な病気の患者には、進行を遅らせるための2番目の薬剤クラスが間もなく提供されることが示唆されています。
トランスサイレチンアミロイドーシスは、トランスサイレチンタンパク質のミスフォールドが原因で、心臓を含む複数の臓器にアミロイド線維として蓄積し、心筋症、進行性心疾患を引き起こす可能性があります。 心不全、そして死。 タファミディスこの病気の治療薬として初めて承認された「トランスサイレチン」は、タンパク質の誤った折り畳みを防ぐトランスサイレチン安定剤です。
タファミディスは2019年から販売されていますが、ヴトリシランは作用機序が異なります。これは、肝臓のTTRメッセンジャーRNAを阻害するRNA干渉治療薬であり、アミロイドを引き起こすモノマーが形成される前に病原性タンパク質を急速にノックダウンします。
「これまではタファミジスしかありませんでした。ヴトリシランは、全く異なる作用機序を持つ重要な治療法であり、タファミジスで進行する患者の割合が高いため、新たな選択肢となります」と、英国ロンドン大学国立アミロイドーシスセンターのマリアンナ・フォンタナ医学博士は述べた。彼女はHELIOS-B試験の主任研究者であり、欧州心臓病学会（ESC）2024年大会で全結果を発表した。 同時公開 の ニューイングランド医学ジャーナル。
HELIOS-B 試験
HELIOS-B 試験では、ATTR-CM 患者 655 名がランダムに割り付けられ、最大 36 か月間、12 週間ごとに皮下注射で投与されるブトリシラン 25 mg またはプラセボを投与されました。試験開始時点で、試験参加者の 40% がすでにタファミジスを服用していました。
主要評価項目である、あらゆる原因による死亡と再発性心血管イベント（心血管疾患による入院または心不全による緊急受診）の複合は、ブトリシラン群ではプラセボ群よりも28％低かった（ハザード比 [HR]、0.72）。
「ベースラインでタファミジスを服用していた患者とタファミジスを服用していなかった患者を含むすべての患者サブグループで、ブトリシランの一貫した有効性が見られました」とフォンタナ氏は説明した。
この薬により、ブトリシランを単独療法として投与された患者では主要評価項目が 33% 減少し (HR、0.67)、タファミジスも服用している患者では 21% 減少しました (HR、0.79)。
さらに、全体の人口における死亡率も有意に減少しました（HR、0.69; ポ = .04）。
ヴトリシランは、機能能力、健康状態、生活の質、NT-proBNPレベル（病気の進行の指標）を維持したと彼女は報告した。
早期の病気でより良い効果
病気の初期段階にある患者では、すべての評価項目への影響が特に大きく、最も効果的な治療をできるだけ早く開始する必要性を強調していると彼女は述べた。
「ヴトリシランは、全体および単独療法の集団の両方において主要評価項目とすべての副次評価項目で統計的有意性を達成し、現代の患者集団における心血管疾患の結果（死亡を含む）と病気の進行に対して、大きく明白な利益を示した」とフォンタナ氏は述べた。
規制当局による承認はまだ得られていないが、「データは、ATTR-CM患者に対する新たな標準治療として、新たに診断された患者に対する第一選択薬として、また、安定剤で進行している患者に対する切り替え療法または追加療法として、ブトリシランを支持している」と彼女は指摘した。
これは、ATTR-CM の治療のために開発された遺伝子サイレンシング クラスの最初の薬です。「これまで、トランスサイレチン安定剤という 1 つの薬しかありませんでした。そして、その薬で患者の症状が進行した場合にどうすればよいかわかりませんでした」とフォンタナ氏は言います。
「私にとって、ブトリシランは第一選択薬ですが、タファミジスへの追加薬として、またはタファミジスで病状が進行している患者への切り替え薬としても使用できます。これらのデータはすべてのサブグループで非常に一貫しており、臨床医は3つの異なる状況すべてでこの薬を選択できます」と彼女は説明した。
この薬は、病気の進行過程のできるだけ早い段階で投与すると最も効果を発揮するようです。また、ブトリシランなどのサイレンシング剤の利点の 1 つは、患者のトランスサイレチン濃度を測定して、薬の効き具合を確認できることです。
「TTR レベルが下がっているのがわかります。これは、薬がまさに期待通りの働きをしていることを示すので、非常に役に立ちます」とフォンタナ氏は語った。
ATTR-CMは以前考えられていたよりも一般的
ATTR-CMはこれまで考えられていたよりもはるかに一般的であると、マサチューセッツ州ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院のサラ・カディ医師はESCホットラインセッションで述べた。
「10～15年前、これは非常にまれな病気だと思われていました。しかし、画像診断の進歩により、私たちの認識は変わりました」と彼女は説明した。
ATTR-CMは非侵襲的に診断でき、リスクのある集団をスクリーニングすることができます。最新の研究によると、この疾患は心不全、駆出率保持、左室肥大の患者の約6％から28％に影響を及ぼし、治療が必要な患者の13％から16％に影響を及ぼしています。 経カテーテル大動脈弁移植。
「これらは私たちのクリニックで診察している多くの患者たちです」とカディ氏は語った。
タファミディスは、全死亡率と心血管疾患による入院の減少を初めて示した。 ATTR-ACT試験は、わずか440人の患者を登録しました。そして、過去1年間で、別のTTR安定剤であるアコラミディスが 効果が示された 同様のエンドポイントの場合。
「これらの試験は、登録患者が数百人しかいないにもかかわらず、ハードエンドポイントの明らかな減少を示すことができるという点で印象的です」と彼女は述べた。「現在、ATTR-CM における遺伝子サイレンシング薬を使った最初の試験である HELIOS-B があり、これは死亡や心血管入院などの主要なハード心血管エンドポイントの有効性にも肯定的な結果を示しています。」
タファミジスが導入されて以来、ATTR-CM 患者の生存率は向上しています。「タファミジスの試験では、プラセボ群の 30 か月生存率は 57% でしたが、わずか 6 年で 80% を超えました」とカディ氏は報告しています。「これはこの病気にとって大きな勝利です。」
残る疑問
安定剤と消音剤の比較や、併用療法が単独療法よりも優れているかどうかなど、解決すべき問題はまだ多く残っています。
「HELIOS-Bはわずか600人の患者を対象とした試験なので、サブグループに非常に小さな人数を絞り込んでおり、この試験はタファミジスサブグループだけを調べるためのものではありません」とカディ氏は説明した。「この試験から得られる結論は限られていると思います。すでに治療を受けている患者は [part of] 治療を受けていないグループとはまったく異なる集団です。これらの生存率チャートを比較するのは無理があるかもしれません。」
「今日見た説得力のあるデータは、早期治療がこれらの患者にとって本当に大きな違いをもたらすことを示しています。この病気を早期に発見し、より早く治療を開始できるかどうかは、本当に私たち次第です」と彼女は強調した。
この病気の治療には、遺伝子編集やモノクローナル抗体など、他のいくつかの種類の薬も開発中だ。「アミロイドは今、非常に興味深い分野であり、今後も非常に興味深い分野であり続けるだろうと予想しています」とカディ氏は語った。
HELIOS-Bは「あらゆる点で非常に有望な試験」だと、シャーロッツビルのバージニア大学心臓病学部長で米国心臓病学会副会長のクリストファー・クレイマー医学博士は語った。
「このような肯定的な試験を見るのは珍しい。死亡率、心不全による入院、生活の質、運動時間の改善が見られた。ブトリシランは、ATTR-CM患者にとって、期待できる、待望の新治療法となるようだ」と同氏は語った。