AI プログラムが何千ものサイケデリックの可能性を発見します。 それらは新薬につながるのでしょうか?

研究者らは、タンパク質構造予測ツール AlphaFold を使用して、数十万の新しいサイケデリック分子の可能性を特定しました。これは、新しい種類の抗うつ薬の開発に役立つ可能性があります。 今回の研究では、ボタンを押すだけで利用できる AlphaFold 予測が、決定までに数か月、場合によっては数年かかる実験的に得られたタンパク質構造と同じくらい創薬に役立つ可能性があることが初めて示されました。

この開発は、ロンドンのディープマインド社が開発し、生物学の変革をもたらした人工知能（AI）ツール、アルファフォールドにとって後押しとなる。 公開されている AlphaFold データベースには、ほぼすべての既知のタンパク質の構造予測が保存されています。 病気に関係する分子のタンパク質構造は、製薬業界で有望な医薬品を特定し、改良するために使用されます。 しかし一部の科学者は、アルファフォールドの予測が新薬探索におけるゴールドスタンダードの実験モデルに代わることができるかどうかを疑問視し始めていた。

「AlphaFold は絶対的な革命です。 優れた構造があれば、それを医薬品設計に使用できるはずです」とスウェーデンのウプサラ大学の計算化学者、イェンス・カールソンは言う。

AlphaFold に対する懐疑論

カリフォルニア大学サンフランシスコ校の製薬化学者、ブライアン・ショイチェット氏は、新薬の発見にAlphaFoldを適用する取り組みにはかなりの懐疑的な見方がされていると語る。 「誇大広告がたくさんあります。 誰かが『これこれが創薬に革命をもたらすだろう』と言うときはいつでも、ある程度の懐疑論を抱くのは当然です。」

Shoichet 氏は、タンパク質とリガンドのドッキングと呼ばれるモデリング手法で潜在的な薬剤を同定するために使用される場合、AlphaFold の予測が X 線結晶構造解析などの実験的手法で得られるタンパク質構造よりも有用性が低いことを発見した研究を 10 件以上数えています。

このアプローチは、創薬の初期段階で一般的であり、タンパク質の活性を変化させる化合物を同定することを目的として、数億または数十億の化学物質が標的タンパク質の主要な領域とどのように相互作用するかをモデル化することを含みます。 これまでの研究では、AlphaFold で予測された構造を使用すると、モデルでは特定のタンパク質に結合することがすでに知られている薬剤を選び出すのが苦手であることが判明する傾向がありました。

ショイチェット氏とノースカロライナ大学チャペルヒル校の構造生物学者ブライアン・ロス氏率いる研究者らは、精神神経疾患に関係する2つのタンパク質のアルファフォールド構造を既知の薬剤と比較して調べたところ、同様の結論に達した。 研究者らは、実験構造とのわずかな違いにより、予測された構造がタンパク質に結合する特定の化合物を見逃す可能性があるのではないかと考えましたが、同時に、同様に有望な別の化合物を特定することも可能になりました。

このアイデアをテストするために、チームは 2 つのタンパク質の実験構造を使用して、数億の潜在的な薬剤を仮想的にスクリーニングしました。 神経伝達物質セロトニンを感知する受容体であるタンパク質の 1 つは、極低温電子顕微鏡を使用して以前に決定されました。 σ- と呼ばれるもう 1 つのタンパク質の構造₂ 受容体は、X 線結晶構造解析を使用してマッピングされていました。

薬の違い

彼らは、AlphaFold データベースから抽出したタンパク質のモデルを使用して同じスクリーニングを実行しました。 次に、彼らは、予測構造と実験構造のいずれかで特定された数百の最も有望な化合物を合成し、研究室でそれらの活性を測定しました。

予測構造と実験構造によるスクリーニングでは、まったく異なる薬剤候補が得られました。 「同じ分子は 2 つとありませんでした」と Shoichet 氏は言います。 「彼らはお互いに似ていませんでした。」

しかし、研究チームが驚いたことに、「ヒット率」（タンパク質の活性を実際に有意義な方法で変化させたフラグ付き化合物の割合）は、2 つのグループでほぼ同じでした。 そして、AlphaFold 構造により、セロトニン受容体を最も強力に活性化する薬剤が特定されました。 サイケデリック薬物LSDは部分的にこの経路を通じて作用しており、多くの研究者は潜在的な抗うつ薬として、同じ作用をする非幻覚性化合物を探している。 「これは本当に新しい結果です」とショイシェ氏は言う。

予測力

未発表の研究で、カールソンのチームは、AlphaFold 構造が、G タンパク質共役受容体と呼ばれる人気のクラスの標的（そのヒット率は約 60%）に対する薬剤の同定に優れていることを発見しました。

予測されたタンパク質構造に自信が持てれば、創薬にとって状況が一変する可能性があるとカールソン氏は言います。 構造を実験的に決定することは簡単ではなく、多くの標的候補は既存の実験ツールに屈しない可能性があります。 「ボタンを押して、リガンドの発見に使用できる構造を取得できれば、非常に便利でしょう」と彼は言います。

Shoichet氏とRoth氏のチームが選んだ2つのタンパク質は、AlphaFoldに頼るのに適した候補である、とカナダのバンクーバーにあるブリティッシュコロンビア大学の構造生物学者スリラム・サブラマニアム氏は言う。 関連タンパク質の実験モデル（薬物がタンパク質に結合する領域の詳細なマップを含む）はすぐに利用できます。 「デッキを積み重ねると、AlphaFold はパラダイム シフトになります。 それは私たちのやり方を変えるのです」と彼は付け加えた。

「これは万能薬ではありません」と、AlphaFold を使用しているニューヨーク市に本拠を置く医薬品ソフトウェア会社シュレディンガーの治療薬研究開発担当社長、カレン・アキンサンヤ氏は言う。 予測された構造は一部の薬物標的には役立ちますが、その他の標的には役に立ちません。また、どれが当てはまるかは必ずしも明らかではありません。 AlphaFold が精度が高いと判断した予測は、ケースの約 10% で実験構造と大幅に異なることが研究で判明しました。

また、予測された構造がリードの特定に役立つ場合でも、特定の薬剤候補の特性を最適化するには、より詳細な実験モデルが必要になることがよくあるとアキンサンヤ氏は付け加えた。

大きな賭け

Shoichet 氏も、AlphaFold 予測が普遍的に役立つわけではないことに同意しています。 「あまりにもひどいと思って試さなかったモデルもたくさんありました」と彼は言います。 しかし、約 3 分の 1 のケースでは、AlphaFold 構造がプロジェクトを活性化できる可能性があると同氏は推定しています。 「実際に外に出て新しい構造を構築することに比べれば、プロジェクトを数年前に進めることができ、それは非常に大きなことです」と彼は言います。

それが、ロンドンにある DeepMind の創薬部門のスピンオフである Isomorphic Labs の目標です。 1月7日、同社は、製薬大手ノバルティスとイーライリリーに代わって、AlphaFoldなどの機械学習ツールを使用して医薬品を探索する、最低8,250万米ドル、事業目標が達成できれば最大29億ドル相当の契約を発表した。

同社によれば、この研究は、タンパク質が薬物や他の相互作用する分子に結合した際の構造を予測できる新バージョンの AlphaFold によって支援されるという。 DeepMind は、AlphaFold の以前のバージョンと同様に、このアップデートがいつ研究者に提供されるのか、あるいはいつ提供されるのかについてはまだ発表していません。 RoseTTAFold All-Atom と呼ばれる競合ツールが開発者によって間もなく利用可能になる予定です。

科学者らは、こうしたツールが実験に完全に置き換わるわけではないが、新薬の発見に役立つ可能性を軽視すべきではないと主張する。 「AlphaFold にすべてをやってもらいたい人はたくさんいます。そして多くの構造生物学者は、私たちがまだ必要とされていると言える理由を見つけたいと思っています」とカールソン氏は言う。 「適切なバランスを見つけるのは難しいです。」

この記事は許可を得て転載されており、2024 年 1 月 18 日に初めて公開されました。