AIが耐性菌と戦う安全で効果的な新しい抗生物質への扉を開く

人間にとってより安全で効果的な抗生物質への需要が高まる中、テキサス大学オースティン校の研究者らは人工知能（AI）を活用し、すでに動物実験で有望な結果が出ている新薬を開発した。

科学者たちは、Nature Biomedical Engineering 誌に研究結果を発表し、ChatGPT を動かすような AI ツールである大規模な言語モデルを使用して、以前は人間にとって有毒であった殺菌薬を安全に使用できるバージョンに改良したと述べている。

近年、抗生物質耐性菌株の蔓延と新たな治療法の開発の停滞により、危険な細菌感染症患者の予後は悪化している。しかし、テキサス大学の研究者らは、AIツールが状況を一変させると述べている。

「大規模言語モデルは、タンパク質およびペプチド工学における機械学習アプリケーションにとって大きな前進であることが分かりました」と、統合生物学、統計学、データサイエンスの教授であり、この新しい論文の共同執筆者であるクラウス・ウィルケ氏は述べた。「以前のアプローチでは実現できなかった多くのユースケースが、現在では機能し始めています。今後、これらのアプローチや同様のアプローチが、治療薬や医薬品の開発に広く使用されるようになると予想しています。」

大規模言語モデル（LLM）は、もともとテキストのシーケンスを生成および探索するために設計されましたが、科学者はこれらのモデルを他の領域に適用する独創的な方法を見つけています。たとえば、文章が単語のシーケンスで構成されているのと同じように、タンパク質はアミノ酸のシーケンスで構成されています。LLM は、猫、犬、ハムスターなどの共通の属性を持つ単語を、数千の次元を持つ「埋め込み空間」と呼ばれるものにまとめます。同様に、危険な細菌を宿主である人間を傷つけずに撃退する能力など、同様の機能を持つタンパク質は、独自の AI 埋め込み空間にまとめられる可能性があります。

「すべての分子を含む空間は広大です」と、新しい論文の共同執筆者であるデイビス氏は言う。「機械学習により、私たちが関心のある特性を持つ化学空間の領域を見つけることができ、標準的な1つずつ行う研究室でのアプローチよりもはるかに迅速かつ徹底的に行うことができます。」

このプロジェクトでは、研究者らは AI を活用して、細菌を殺す効果は高いが人体には有毒なプロテグリン 1 と呼ばれる既存の抗生物質を再設計する方法を特定しました。プロテグリン 1 は、感染症と戦うために豚が自然に生成する抗生物質で、抗菌ペプチド (AMP) と呼ばれる抗生物質のサブタイプの一部です。AMP は通常、細胞膜を破壊することで細菌を直接殺しますが、細菌と人の細胞膜の両方を標的にするものも多くあります。

まず、研究者らは以前に開発したハイスループット法を使用して、プロテグリン-1の7,000以上のバリエーションを作成し、抗生物質活性を失うことなく変更できるAMPの領域を迅速に特定しました。

次に、研究チームはこれらの結果に基づいてタンパク質 LLM をトレーニングし、モデルが 3 つの特徴 (細菌膜を選択的に標的とする、細菌を強力に殺す、人間の赤血球に害を与えない) について何百万もの可能なバリエーションを評価し、3 つの特徴すべてを満たすものを見つけられるようにしました。その後、モデルはチームを、細菌選択的 Protegrin-1.2 (bsPG-1.2) と名付けた、より安全で効果的なバージョンの Protegrin-1 へと導きました。

多剤耐性菌に感染しbsPG-1.2で治療したマウスは、未治療のマウスに比べて、感染後6時間で臓器内に細菌が検出される可能性が大幅に低かった。さらなる試験で同様の肯定的な結果が得られれば、研究者らは最終的にAI情報に基づく抗生物質薬のバージョンを人間の臨床試験に導入したいと考えている。

「機械学習の影響は2つある」とデイビス氏は言う。「機械学習は、人々を助ける可能性のある新しい分子を指摘し、既存の抗生物質分子をどのように改良し、より早く臨床実践につなげられるかを示してくれるだろう」

このプロジェクトは、学術研究者が社会のニーズを満たすために人工知能をどのように進歩させているかに焦点を当てています。これは、2024年をAIの年と宣言したテキサス大学オースティン校の今年の主要テーマです。

この研究の他の著者は、テキサス大学オースティン校の研究員ジャスティン・ランドール氏と大学院生ルイス・ビエイラ氏である。

この研究は、国立衛生研究所、ウェルチ財団、国防脅威削減局、ティトス・ハンドメイド・ウォッカから資金提供を受けました。

ランドール JR、ヴィエイラ LC、ウィルク CO、デイビス BW。
膜選択性を促進する抗菌ペプチドの特徴を分析するためのディープミューテーションスキャンと機械学習。
Nat Biomed Eng. 2024 年 7 月 31 日。土井: 10.1038/s41551-024-01243-1