重要なポイント
- 新たな犯人: アルツハイマー病患者のアミロイドベータ（Aβ）を標的とするために数十億ドルが費やされてきたが、新たに再評価されたP3として知られる短いペプチドは、Aβよりも早く有毒な塊を形成し、この疾患に寄与する可能性がある。
- 停滞した進行状況の説明: Aβへの圧倒的な注目と、P3は無害で水溶性であるという誤った仮定が、なぜ現在のアルツハイマー病治療法が限られた成果しか示しておらず、病気の進行を止めることができないのかを説明している可能性がある。
アルツハイマー病の治療薬を開発する企業は、患者の脳を有害な沈着物で詰まらせるアミロイドベータの役割を理由に、アミロイドベータをターゲットに数十年と何十億ドルも費やしてきたが、カリフォルニア大学サンタクルーズ校の生化学者は、このペプチドには、神経毒性もある可能性がある、見過ごされてきた小さな「いとこ」があると述べている。
で 新しい解説 雑誌に掲載されました ケムバイオケムカリフォルニア大学サンタクルーズ校のジェブゲニ・ラスカトフ教授は、彼と他の研究者が行った査読済みの研究で、より短いペプチドでも微細な凝集塊や原線維が形成される可能性があることを指摘している。さらに、P3 として知られるこのペプチドは、アミロイド β (Aβ) の蓄積と毒性を調節する方法でアミロイド β (Aβ) と相互作用する可能性があり、したがって神経変性の潜在的な原因となる可能性もあります。
イェヴゲニ・ラスカトフ
「おそらく、P3ペプチドは、一般に考えられているような無実の傍観者ではありません。まだ研究が必要です。しかし、これはアルツハイマー病の研究をひっくり返す可能性があります」とラスカトフ氏は述べた。同氏の研究室は、毒性をブロックし、アルツハイマー病患者により良い治療法を提供する新しい方法を発見するためにアミロイドペプチドを研究している。 「P3は独特の凝集ペプチドであり、それ自体潜在的に神経毒性があり、アルツハイマー病の一因となっている可能性があります。」
アミロイドベータの標的化の限界
この病気は世界で最も一般的な神経変性疾患であり、世界中で約 3,500 万人が罹患しており、年間 8,000 億ドルを超える費用がかかっています。患者数の推定値は2050年までに2倍に増加すると予測されている。一方、アルツハイマー病治療薬の400以上の臨床試験の大部分はAβを標的としており、ほとんどが失敗したか、出血や脳卒中などの重篤な副作用を引き起こしながらわずかな結果しか示さなかった。
Aβ ペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) と呼ばれる脳内のはるかに大きな前駆体膜貫通タンパク質が、酵素 β-セクレターゼ、次に γ-セクレターゼによって連続的に切断されるときに生成されます。これにより、さまざまな長さのペプチドが生成されますが、40 個と 42 個のアミノ酸を含むペプチドが最も注目されています。それらは一般に Aβ40 および Aβ42 と呼ばれます。後者のペプチドは実質的により凝集しやすく、毒性が強いため、数十年にわたりアルツハイマー病治療薬の主な治療標的となってきました。
現在の治療法には、コリンエステラーゼ阻害剤やN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬があり、これらは症状を一時的に軽減しますが、病気の進行を遅らせることはできません。レカネマブやドナネマブなど、最近承認された Aβ を標的とする抗体療法は、脳からベータペプチドを除去するように設計されています。
しかしラスカトフ氏は、これまでのところ彼らの成功は限定的だと述べた。 「進歩は非常に遅く、アルツハイマー病治療における現在の最先端技術には、まだ望まれることが多く残されています」と同氏は述べた。 「この問題に対する根本的に新しいアプローチが必要です。」
P3 別名「アミロイド アルファ」
P3 ペプチドは、同じアミロイド前駆体タンパク質が切断される代わりに、α-セクレターゼ、次にγ-セクレターゼという酵素によって切断される、代替の主要なプロセシング生成物です。ラスカトフは、その特性に関する混乱を避けるために、このアイソフォームを「アミロイド α」または Aα と名付けました。以前の研究では、このペプチドは非アミロイド生成性、非毒性、水溶性であるため、最終的には脳内で溶解すると誤って検証されずに仮定されていました。
その結果、P3 は研究が十分に行われず、その後アルツハイマー病とは無関係であるとして却下されました。しかし、ペプチド化学者として、ラスカトフと彼の研究室のメンバーは、慣例に疑問を投げかけることに決めました。彼らは、過去 5 年間に 3 つの主要な論文を発表し、P3 がアミロイド沈着を形成する能力が少なくとも Aβ と同等であり、アミロイド沈着をより迅速に生成できることを明確に実証しました。
最後に、Aβほどではないものの、P3自体がニューロンに対して潜在的に有毒であることを発見した。ラスカトフ教授は、彼らの結果は英国の独立した研究室によって検証され拡張されたと述べ、AβとAαの間の相互作用をより深く理解することを目的とした他の研究室の研究も出始めていると付け加えた。
科学的定説を克服する
UCLAの神経学の名誉教授であり、アルツハイマー病研究の第一人者であるデビッド・テプロウ氏は、Aβがこの病気の原因であると数十年にわたって考えられてきたと述べた。テプロウ氏は、ラスカトフの作品に対する独立した評価の中で、この状況は現在変わりつつあると述べた。
「この再評価は、アルツハイマー病の原因と治療に関する基礎科学と臨床研究の両方に広範な影響を及ぼします」と、同誌の設立編集委員であるテプロウ氏は述べた。 分子神経科学ジャーナルの アメリカ神経変性疾患ジャーナルと編集長 分子生物学とトランスレーショナルサイエンスの進歩。
「これは私たちが実際に示してきたこととはまったく逆です」とラスカトフ氏は語った。 「この種の大混乱がどのようにして起こったのかについては、私たちは依然として闇の中にいます。明らかに、私たちの前にはさらなる取り組みが待っています。」
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#無害と思われるペプチドがアルツハイマー病に関連している可能性がある
2026-02-27 23:43:00