米国では1億人以上が、肝臓内の脂肪の蓄積を特徴とする代謝機能不全関連脂肪性肝疾患（MASLD）に苦しんでいる。この状態は、炎症や線維症を引き起こす、より重度の肝疾患の発症につながる可能性があります。
これらの肝疾患の新しい治療法を発見することを期待して、MIT エンジニアは、血管や免疫細胞を含む肝臓の構造をより正確に模倣する新しいタイプの組織モデルを設計しました。
本日、その調査結果を報告します ネイチャーコミュニケーションズ研究者らは、このモデルが肝疾患の初期段階で発生する炎症と代謝機能障害を正確に再現できることを示しました。このような装置は、研究者がこれらの症状を治療するための新薬を特定し、テストするのに役立つ可能性がある。
これは、微小生理学的システムとしても知られるこれらのタイプの組織モデルを使用して、マウスや他の動物では簡単に再現できないヒト肝臓の生物学を調査するという、このチームによる大規模な取り組みの最新の研究です。
別の最近の論文では、研究者らは初期バージョンの肝組織モデルを使用して、肝臓がレスメチロムにどのように反応するかを調査しました。この薬は代謝機能不全関連脂肪性肝炎（MASH）と呼ばれる進行性肝疾患の治療に使用されますが、効果があるのは患者の約 30% のみです。研究チームは、この薬が肝組織に炎症反応を誘発する可能性があることを発見し、これがすべての患者に効果がない理由を説明するのに役立つ可能性がある。
「特定の薬物の肝毒性を前臨床で適切に予測できる組織モデルはすでに存在しますが、実際には病態をより適切にモデル化する必要があります。なぜなら、今私たちは薬物標的を特定し、標的を検証したいからです。特定の薬物が病気の初期と後期のどちらにより有用であるかを調べたいのです」と、MIT工学部教授であり、生物工学と機械工学の教授であり、両研究の主任著者でもあるリンダ・グリフィス氏は言う。
元 MIT ポスドクのドミニク・ヘレンは、レスメティロム論文の筆頭著者です。 1月14日掲載 コミュニケーション生物学。生物工学科の Erin Tevonian PhD ’25 と PhD 候補者の Ellen Kan は、次の論文の主著者です。 今日の ネイチャーコミュニケーションズ 紙 新しい微小生理学的システムについて。
薬物反応のモデリング
で コミュニケーション生物学 論文によれば、グリフィスの研究室は、彼女が 1990 年代に最初に開発した LiverChip として知られるマイクロ流体デバイスを使用して研究を行っていました。このチップは、肝臓の主要な細胞型である肝細胞から肝臓組織の 3D モデルを成長させるための単純な足場を提供します。
このチップは、新薬が肝臓に悪影響を与えるかどうかをテストするために製薬会社で広く使用されています。ほとんどの薬は肝臓で代謝されるため、これは医薬品開発の重要なステップです。
新しい研究のために、グリフィスと彼女の学生たちは、MASLD の研究に使用できるようにチップを改造しました。
肝臓内の脂肪の蓄積である MASLD の患者は、最終的に MASH を発症する可能性があります。MASH は、肝臓に線維症と呼ばれる瘢痕組織が形成されるときに発生する、より重篤な疾患です。現在、MASH の治療に FDA が承認している薬剤はレスメティロムと GLP-1 薬セマグルチドのみです。新薬の発見が最優先事項だとグリフィス氏は言う。
「1 つの薬や 1 種類の薬で肝疾患に勝利したと宣言することはできません。長期的には、それらの薬を使用できない患者もいるかもしれないし、すべての患者に効果がない可能性があるからです」と彼女は言います。
MASLD のモデルを作成するために、研究者らは組織を大量のグルコースと脂肪酸とともに高レベルのインスリンに曝露しました。これは脂肪組織の蓄積とインスリン抵抗性の発症につながりました。これはMASLD患者によく見られる特性であり、2型糖尿病を引き起こす可能性があります。
このモデルが確立されると、研究者らは脂肪の分解を刺激する甲状腺ホルモンの効果を模倣して作用する薬剤であるレスメティロムで組織を治療した。
驚いたことに、研究者らは、この治療が免疫シグナル伝達や炎症マーカーの増加にもつながる可能性があることを発見しました。
「レスメティロムは主にMASHにおける肝線維症を軽減することを目的としているため、結果は非常に逆説的であることがわかりました」とヘレン氏は言う。 「この発見は、なぜ一部の患者だけが甲状腺ホルモン様薬に陽性反応を示すのかを臨床医や科学者が理解するのに役立つのではないかと考えています。ただし、根底にあるメカニズムをさらに解明するには追加の実験が必要です。」
より現実的な肝臓モデル
で ネイチャーコミュニケーションズ この論文では、研究者らは人間の肝臓の構造をより正確に再現できる新しいタイプのチップを報告しました。重要な進歩は、組織内への血管の成長を誘導する方法の開発でした。これらの血管は栄養素を届けることができ、免疫細胞が組織を通って流れることも可能にします。
「培養下で長期間維持できる、血管分布と免疫細胞輸送の特徴を組み込んだ、より洗練された肝臓モデルを作成することは、非常に価値があります」とグリフィス氏は言う。 「ここでの真の進歩は、肝組織を通る緊密な微小血管ネットワークが得られ、免疫細胞を循環させることができることを示したことです。これにより、2型糖尿病状態と健康な状態における免疫細胞と肝細胞の相互作用の違いを確立することができました。」
肝臓組織が成熟するにつれて、研究者らは組織をインスリン、グルコース、脂肪酸のレベルの上昇にさらすことでインスリン抵抗性を誘発しました。
この病状が進行するにつれて、研究者らは、肝細胞がインスリンを除去してブドウ糖を代謝する方法の変化と、糖尿病患者によく見られる微小血管合併症を反映する、より狭く漏れやすい血管を観察した。彼らはまた、インスリン抵抗性が単球を組織内に引き付ける炎症マーカーの増加につながることも発見しました。単球は、炎症時の組織修復を助ける免疫細胞であるマクロファージの前駆体であり、初期段階の肝疾患患者の肝臓でも観察されます。
「これは、すべてヒト細胞に基づいた方法で、MASLD のような疾患の免疫特性をモデル化できることを示しています」とグリフィス氏は言います。
参照： Tevonian EN、Kan EL、Maniar KK 他血管新生肝臓の微小生理学的システムは、肝臓のインスリン抵抗性と単球浸潤の重要な特徴を捕捉します。 ナットコモン。 2026;17(1):950。土井： 10.1038/s41467-025-68031-6
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#肝臓モデルが脂肪肝疾患の創薬を前進させる
2026-02-05 10:09:00