経口薬はトリグリセリドやその他の血中脂質を安全に低下させることが臨床試験で判明

食事をすると、体は余分なカロリー、特に炭水化物、砂糖、脂肪、アルコールをトリグリセリドに変換します。トリグリセリドは脂肪または脂質の一種で、食事間のエネルギー燃料として体が脂肪細胞に蓄えます。

体内の過剰な脂肪は危険であり、高トリグリセリド血症（血液中の過剰なトリグリセリド）として知られる状態を引き起こし、心臓病、脳卒中、膵炎のリスクを大幅に高めます。これが、人々が食事と運動において健康的なライフスタイルを選択することが広く推奨される理由ですが、特にひどい場合には投薬が必要になります。

受話器をダイヤルダウンする

血中脂肪を抑制するには、注意深いバランスが必要です。肝臓と腸は脂肪粒子を血流に放出し、酵素は脂肪粒子を分解して除去します。脂肪の生成がクリアランスを上回ると、トリグリセリドが蓄積し、脂質異常症、急性膵炎、代謝機能不全に伴う脂肪性肝疾患（MASLD）などの代謝性疾患の原因となります。

このシステムのマスタースイッチの 1 つは、肝臓 X 受容体 (LXR) と呼ばれるタンパク質で、脂肪の生成と処理に関与するいくつかの遺伝子を制御します。

LXRが活性化すると、中性脂肪やコレステロールが上昇する傾向があります。薬によってコレステロールを抑えることは有望に思えますが、LXRは体の他の場所でもコレステロールを保護する経路に関与しているため、あらゆる場所でコレステロールをブロックすると、良いことよりも害が生じる可能性があります。このジレンマが長年にわたりこの分野の発展を妨げてきました。

肝臓LXRを特異的に標的とする薬剤

今回、EPFLのJohan Auwerx氏とOrsoBio社のMani Subramanian氏が率いる科学者らは、特に肝臓と腸内でLXRの活性を抑制し、体の保護コレステロール経路を阻害することなく中性脂肪を低下させることができる経口投与化合物を用いてこの問題に取り組んだ。

化合物 TLC-2716 は、LXR のインバース アゴニストとして知られているものです。単に受容体の活性化を阻止するブロッカー（アンタゴニスト）とは異なり、インバースアゴニストは、受容体に通常とは逆の効果のシグナルを送ります。

に掲載された研究は、 自然医学、このタイプの人間でテストされたのは初めてです。

遺伝子データセットを検索して適切な受容体バリアントを見つける

科学者らはまず、大規模なヒト遺伝学データセットを分析して、どの LXR 変異体が血中トリグリセリド上昇のバイオマーカーに関連しているかを特定しました。データは、肝臓で高度に発現している LXRα 内の遺伝的変異を指摘しました。

これは、遺伝子発現と結果の間の因果関係を決定する強力な方法である「メンデルランダム化」によってさらに確認されました。このケースでは、LXRα と代謝障害との因果関係が確認されました。LXRα の発現が高くなると、トリグリセリドが上昇する可能性があります。

この発見は、LXRα に対するテストに有効な化合物として TLC-2716 を選択するのに役立ちました。

化合物のテスト

その後、研究はコンピューターから研究室に移りました。代謝疾患のげっ歯類モデルでは、TLC-2716 と関連化合物が血中のトリグリセリドとコレステロールを低下させ、肝臓の脂肪蓄積を減少させました。一方、実験では、 ヒト肝臓オルガノイド (罹患肝組織の研究室で製造された小型モデル) も同様の傾向を示し、脂質の蓄積が少なく、炎症と線維化が減少しました。

次に安全性でした。マウスおよびヒト以外の霊長類における毒物学研究と薬物動態分析を組み合わせた結果、TLC-2716 は主に肝臓と腸に滞留することが示されました。これは、LXR の阻害が危険な可能性がある他の組織への曝露を制限するため重要であり、体内の高トリグリセリドに関連する代謝疾患を治療するための薬剤開発の主な問題に対処します。

臨床試験

この研究結果は、健康な成人を対象とした無作為化プラセボ対照第 I 相試験の準備を整えるものでした。参加者は TLC-2716 を 1 日 1 回の投与で 14 日間投与され、この試験ではまず安全性と忍容性に焦点が当てられ、著者らはこの薬剤がこれらの主要評価項目を満たしたと報告しています。

しかし、この短期間の試験でも明らかな効果がありました。高用量の TLC-2716 を投与された参加者は、トリグリセリドと残留コレステロールの顕著な低下を示しました。

TLC-2716 (12mg) の最高用量では、トリグリセリドは最大 38.5% 減少し、食後 (食後) の残留コレステロールは 61% も減少しました。これは、参加者が比較的正常な脂質レベルで開始し、他の脂質低下薬を使用していないにもかかわらず発生しました。

治療も早くなりました 中性脂肪クリアランス 通常は速度を低下させる 2 つのタンパク質、ApoC3 と ANGPTL3 の活性を低下させることによって。同時に、この研究では、コレステロール逆輸送に関連するマーカーとしてここで使用される遺伝子であるABCA1およびABCG1の血球発現の減少は検出されなかった。

この試験の結果は、TLC-2716によって肝臓と腸のLXR活性を選択的に低下させることが、高中性脂肪および関連する代謝障害に取り組むための、他のアプローチを補完する新しい方法を提供する可能性があることを示しています。

第 1 相データは、高トリグリセリド血症や MASLD 患者を含む第 2 相研究におけるさらなる臨床試験を裏付けています。より大規模な試験が必要になるだろうが、今のところ、この概念は人類で初めて原理を証明している。