B細胞と呼ばれる免疫細胞は、侵入する細菌、ウイルス、その他の異物と戦う抗体を作ります。ワイル・コーネル医学の研究者らによる新しい前臨床研究によると、この戦いの準備中に、B細胞はリンパ節内のより柔軟な、または可塑性のある幹細胞のような状態に一時的に戻る。この結果は、他の多くのがんと同様に、幹細胞からではなく成熟B細胞から発症するリンパ腫がどのくらいあるのかを説明するのに役立ち、研究者がより良い治療法を開発するための指針となる可能性がある。
Nature Cell Biology誌に12月29日に掲載されたこの研究は、ある矛盾を明らかにしている。成熟B細胞が高度に特殊化されたプロセスである抗体を作る準備が整うと、通常は特殊化されていない幹細胞に備わっている特性である可塑性を一時的に獲得する。彼らは、B細胞の特徴を部分的に消去し、成熟した分化した細胞では通常沈黙している幹様プログラムを活性化することによってこれを行います。これらはエピジェネティックな変化であり、遺伝情報自体を変えることなく、遺伝子の活性を制御するために DNA のパッケージングが調整されることを意味します。したがって、セルは必要に応じてこれらの変更をオンまたはオフにすることができます。
「リンパ腫は主に遺伝子変異によって引き起こされますが、私たちの研究は、これらの変異の一部がこのエピジェネティックな可塑性を利用して腫瘍の成長と適応性を促進できることを示唆しています」と医学分子生物学の准教授であり、ワイル・コーネル医科大学サンドラ・エドワード・マイヤー癌センターのメンバーでもあるエフィー・アポストルー博士は述べた。
医学における分子生物学の元講師であるローリアンヌ・スクルジック博士も、ワイル・コーネル医科大学医学非常勤教授でバルセロナのジョセップ・カレーラス白血病研究所所長であるアリ・メルニック博士と協力してこの研究を共同主導した。
若返りのB細胞泉
B 細胞が抗原に遭遇すると、胚中心と呼ばれる特殊な環境がリンパ節の周囲に形成され、B 細胞は 2 つのゾーン間を循環します。ダーク ゾーンと呼ばれる 1 つのゾーンでは、B 細胞が急速に分裂し、突然変異してランダムな配列の抗体を作成します。その後、ライトゾーンと呼ばれる他のゾーンに移動し、そこで分裂を停止し、抗体分泌細胞か、遭遇した抗原を身体が記憶するのを助ける長命の細胞であるメモリーB細胞のいずれかを形成するために、ヘルパーT細胞からの選択を競います。これらのオプションのいずれにも B 細胞が選択されなかった場合、B 細胞はアポトーシス (プログラムされた死) を起こすか、少量の細胞が再利用されて追加の増殖、突然変異、選択が行われます。
このような急速かつ多方向の変化は正常な成熟細胞では異例であり、アポストルー博士のチームは、B細胞がその過程で幹細胞のような状態に戻っているのではないかという仮説を立てました。
これらの B 細胞は成熟し最終分化していることがわかっていますが、幹細胞を思わせる特徴があります。これは、細胞が成長するにつれて可塑性と幹性を失うという中心的な定説に反します。」
エフィー・アポストルー博士、ワイル・コーネル医学
研究チームは、これらの細胞の可塑性をテストするために厳格な機能的方法を採用し、実際、胚中心B細胞が他の成熟B細胞と比較して、幹細胞様の状態に再プログラムする能力が大幅に高いことを発見した。さらなる調査により、T細胞の助けを受ける胚中心B細胞のごく一部のみがこの可塑性を獲得することが明らかになり、このプロセスが厳密に制御されていることが証明されました。実際、研究チームは、B 細胞と T 細胞間のコミュニケーションを調節するさまざまな手段を使用して、B 細胞の可塑性を強化または低下させることができました。
スコースジック博士は、単細胞技術を用いて、ヘルパー T 細胞と相互作用する B 細胞は、B 細胞特異的遺伝子の発現の低下を示し、B 細胞のアイデンティティを弱める一方、発生中に通常は抑制されている幹細胞および前駆細胞のようなプログラムや調節要素を再活性化することを発見しました。別の実験では、研究者らはヒストンH1と呼ばれるタンパク質を削除した。このタンパク質はリンパ腫患者でよく変異しており、通常はクロマチンをB細胞内にしっかりと閉じ込めている。彼らは、ヘルパー T 細胞との相互作用に関係なく、クロマチンの「開口」とすべての胚中心 B 細胞の可塑性の増加を観察しました。 「この結果は、この可塑性への道が複数ある可能性があることを示しています」とスクルジック博士は述べた。
次にチームはリンパ腫患者との関連を調べた。 「この高度に可塑性の状態について我々が特定したすべての兆候は、多くのリンパ腫患者においてさらに上方制御されているようであり、それらは予後不良と相関している」とアポストロウ博士は述べた。 「私たちは、免疫反応中の正常で厳密に制御された可塑性が、特定の突然変異によってハイジャックされ、リンパ形成を促進したり、フィットネスを強化したりできると信じています。」ヒストン H1 の変異はその一例です。
現在の研究は、B 細胞の可塑性に関与する有望で標的化可能な分子と経路に焦点を当てています。最終的に、胚中心B細胞の可塑性に関与するメカニズムとリンパ腫変異との機能的関連を特定することは、研究者がどの患者が治療によく反応するかを示すバイオマーカーを見つけるのに役立つ可能性がある。
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#胚中心B細胞のエピジェネティックな可塑性はリンパ腫の起源の説明に役立つ可能性がある
2025-12-30 07:43:00