脳転移は、乳がんの合併症の中で最も致死率が高く、最もイライラするものの一つです。多くの場合、患者の運命を決定するのは原発腫瘍ではなく、重要な器官に浸透し、異質な環境に適応して増殖するがん細胞の能力です。近年の生物学的療法や免疫療法の大きな進歩にも関わらず、脳は依然として治療上の課題であり、選択肢は限られており、予後も不良である。テルアビブ大学医学部の研究者らが主導した新しい研究は、乳がん細胞がどのようにして脳内に「定着」するのか、なぜ一部の患者にのみ定着するのかという腫瘍学における長年の疑問に生物学的な説明を提供するものである。この発見は新薬につながり、脳転移のリスクが高い患者の早期発見や病気の初期段階での標的を絞った介入など、個別化された医療モニタリングを可能にする可能性がある。
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ロニット・サッチ・ファイナロ教授とウリ・ベン・デイビッド教授
(写真: テルアビブ大学)
研究Nature Geneticsに月曜日に掲載されたこの論文は、テルアビブ大学のウリ・ベン・デイヴィッド教授とロニット・サッチ・ファイナロ教授、キャスリン・ラウエ博士とサビーナ・ポッツィ博士が主導した。この研究には、イスラエル、米国、イタリア、ドイツ、ポーランド、オーストラリアの 6 か国の 14 の研究室から数十人の研究者が参加しました。この研究では、がん患者からの臨床データとゲノムデータ、高度な実験室実験、マウスモデルを組み合わせて、乳がんの最もとらえどころのない致命的なメカニズムの1つを調査しました。
乳がんは、黒色腫や肺がんなど、脳に転移する傾向が比較的高いがんの種類の 1 つです。原発腫瘍の治療法は改善されていますが、脳転移は依然として病気の転換点であり、治療選択肢は限られており、予後も不良です。
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乳がん細胞
（写真：シャッターストック）
「がんによる死亡のほとんどは原発腫瘍ではなく、重要な器官への転移によって引き起こされます」とテルアビブ大学医学部兼がん研究センター長のサッチ・ファイナロ氏は述べた。 「その中で、脳転移は最も致命的であり、治療が困難です。がん研究における最も重要な未解決の疑問の1つは、なぜ特定の腫瘍が特定の臓器に転移するのかということです。この現象は重要であるにもかかわらず、その背後にある要因やメカニズムについてはほとんどわかっていません。」
この質問は、多くの物質や細胞の侵入をブロックする血液脳関門によって保護されている脳に関して特に関係があります。 「脳の血管は非常に選択的です」とサッチ・ファイナロ氏は言う。 「それでも、乳房からのがん細胞はなんとかそこを突破して生き残ることができます。問題は、どのようにして?ということです。」
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がん細胞は脳に入ると、慣れない環境に直面します。乳房の脂肪が豊富な組織とは異なり、脳はニューロン、免疫細胞、およびニューロンをサポートし栄養を与える細胞であるアストロサイトで構成されています。 「これは癌細胞が知るはずのない過酷な環境です」と彼女は言う。 「しかし、アストロサイトはがん細胞を無視するだけではなく、がん細胞が脳に定着するのを実際に助けていることがわかりました。だからこそ、私たちはこのプロセス、つまり細胞がどのように到着し、生存し、アストロサイトと協力して成長するのかを研究することに非常に興味を持ちました。」
この研究では、テルアビブ大学の 2 つの相補的ながん研究アプローチを組み合わせました。がん細胞が周囲の微小環境とどのように相互作用するかを調べるロニット・サッチ・ファイナロ教授の研究室と、がん細胞の染色体変化に焦点を当てているがん遺伝学研究者ウリ・ベン・デイビッド教授の研究室です。
研究者らは、何千人もの乳がん患者から得た臨床データとゲノムデータ、室内実験、マウスモデル、手術から直接採取した腫瘍サンプルを用いて、何が乳がん細胞を脳に特異的に拡散させるのかを解明することに着手した。彼らは、脳転移の遺伝的特徴を他の臓器の転移、および脳に転移する傾向があるまたは転移しない原発腫瘍と比較しました。
彼らの分析は、損傷が発生したときに細胞死を引き起こす役割を持つ「ゲノムの番人」として知られる遺伝子 p53 を指摘しました。研究者らは、後に脳転移を形成する原発性乳腫瘍では、p53がすでに不活化されていることを発見した。その役割をテストするために、彼らは、CRISPR遺伝子編集を使用して、p53活性だけが異なる他の点では同一の乳がん細胞を操作した。 「細胞をマウスに注射したところ、p53が失われると脳転移を形成する能力が劇的に増加した」とサッチ・ファイナロ氏は語った。
さらなる研究により、なぜp53欠損細胞が脳内で増殖するのかが判明した。この遺伝子は通常、脂肪が不足している脳において重要な代謝プロセスである脂肪酸の生成を調節します。 p53が障害されると、がん細胞は脂肪酸を生成する能力を高め、がん細胞が脳内で生存し、成長するのを助けます。
研究チームはまた、p53欠損がん細胞と脳内の支持細胞であるアストロサイトとの間の相互作用が強化されていることも特定した。アストロサイトはがん細胞に構築材料を供給し、がん細胞が脳環境を再形成し、より急速に成長できるようにします。
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キャスリン・ラウエ博士とサビーナ・ポッツィ博士
(写真: テルアビブ大学)
これらの発見は、ヒトとマウスの両方の乳がん細胞を使用したマウスモデルや、乳がん患者から直接採取した脳転移でも確認されました。ヒトのサンプルでは、研究者らは、脂肪酸生成に関与する遺伝子であるSCD1の活性の増加に加えて、p53活性の低下、およびアストロサイトの存在との強い関連性を観察した。
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この研究結果は、乳がんの脳転移における生物学的脆弱性を特定することにより、将来の治療に重要な影響を与える可能性があると研究者らは述べた。 「私たちが発見したメカニズムは、脳転移の形成に不可欠であるだけでなく、脳転移の弱点でもあります」とウリ・ベンデイビッド教授は語った。 「このメカニズムを標的にすれば、現在有効な治療法のない脳転移にダメージを与えることができるかもしれません。」
研究チームは、脂肪酸生成に関与する遺伝子であるSCD1を阻害するいくつかの薬剤を試験した。この薬剤は、もともと他の病気のために開発され、現在はさまざまな開発段階にあるが、p53が障害された転移に対して有効であることが証明された。マウスモデルおよび乳がん患者の脳転移サンプルでは、SCD1 をブロックすると転移増殖が大幅に減少しました。 「治療を受けたマウスでは、腫瘍の進行が著しく遅くなり、生存率が上昇しました」とサッチ・ファイナロ教授は述べた。 「これは、ここに本当の可能性があることを示しています。」
研究者らは、将来の治療法を超えて、この発見は直ちに臨床に関連する可能性があると述べた。この研究で特定されたp53変異は、脳転移を発症するリスクが高い乳がん患者を疾患の早期に特定するためのバイオマーカーとして機能する可能性がある。 「患者がこの遺伝子変異を持っている場合、脳転移のリスクが高くなります」とベンデイビッド氏は言う。 「それは、今日の乳がん患者の定期的な追跡調査の一部ではない脳MRIスキャンを含む、より綿密なモニタリングを正当化する可能性がある。」
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この結果は治療の決定に役立つ可能性もあります。腫瘍学者は多くの生物学的薬剤を利用できますが、血液脳関門を通過できるのは一部のみであり、通過した薬剤はより重篤な副作用を引き起こすことがよくあります。脳転移のリスクが高い患者を特定することは、より積極的な治療法とより忍容性の高い治療法の選択を導くのに役立つ可能性がある。 「臨床的関連性は新薬の開発だけにあるわけではありません」とベンデイビッド氏は語った。 「また、既存のツールを使用して、今日の乳がん患者の監視と治療の方法にも影響を与える可能性があります。」
このプロジェクトは、イスラエル科学財団、イスラエルがん研究基金、スペインのラ・カイシャ財団からの競争的助成金によって支援されました。これは、Satchi-Fainaro の研究室における Advanced Grant および Proof of Concept の助成金、Ben-David の研究室における Starting Grant など、欧州研究評議会によって支援された広範な研究の一部でもありました。
#テルアビブ大学の研究者が乳がんがどのように脳に転移するかを解明