新しいALS治療薬の長期使用により、一部の人では病気の進行が遅くなる

トフェルセンの長期使用は、遺伝的サブタイプを持つ人々の ALS 疾患の進行を遅らせ、他の形態の ALS の治療に希望をもたらします。

歴史的に、筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者は神経機能の容赦ない低下を経験し、最終的には動く、話す、食べる、呼吸する能力を失います。

今回、セントルイスのワシントン大学医学部の研究者と共同研究者らは、この致命的な病気の遺伝的形態に対して食品医薬品局（FDA）によって承認された新薬であるトーフェルセンの長期使用により、症状の進行と死亡が遅延し、参加者の約4分の1で安定化または改善が見られたと報告している。

での新たな発見 JAMA 神経学 両研究者らは、WashU Medicineが共同主導したトーファーセンとそのオープンラベル拡張の第3相試験の長期追跡結果を提供しており、この臨床試験は、この稀な形態のALSに対するFDAの2023年承認の基礎となった。

「このタイプのALSでは、3年から5年かけて病気の進行を止めて改善することは前例がありません」と、筆頭著者でWashU Medicineの神経学教授でありWashU Medicine ALSセンターの共同所長であるTimothy M. Miller氏は言う。

「トーファーセンは、これらの参加者に私たちが期待していた効果と比較して効果を示しており、参加者の約25％が改善を経験しています。これらの結果は、この壊滅的な病気の軌道を変えることができるという希望を与えてくれます。また、他の形態のALSに対しても同じことができると楽観的に思います。」

トーファーセンは、ALS症例の約2％を占めるSOD1と呼ばれる遺伝子の変異によって引き起こされるALSを治療するように設計されている。第3相試験の初期の結果では、この薬が神経変性を軽減することが示され、FDAは加速承認経路に基づいて2023年にこの薬を承認することになった。この薬は、このタイプの ALS のために特別に設計され、WashU Medicine で行われた研究に一部基づいており、変異した SOD1 タンパク質の生成をブロックします。

今回、トフェルセンの長期使用に関する新たなデータは、約3年間の治療を通じて、ある研究グループの参加者のおよそ4分の1が症状の安定化を経験し、さらには握力や呼吸機能の機能的改善を経験したことを示唆している。

2023 年、当時 41 歳で配管工として 20 年間働いていたリッキー・マロイさんは、家族歴がなかったにもかかわらず、自分が SOD1-ALS であることを知りました。 1 年以上さまざまな専門家に答えを求めた後、彼は WashU Medicine ALS Center に紹介され、そこで診断を受け、当時 FDA によって承認されたばかりのトフェルセンを処方されました。この薬は毎月、脊髄周囲の体液に直接注射して投与されます。

「もう2年も薬を飲み続けていますが、かなり気分が良くなりました」とマロイさんは言う。 「脚の筋肉のけいれんやけいれんが大幅に減りました。これは非常に役に立ちました。私の理学療法チームは、より多くの運動と歩行を追加し、階段さえも楽になりました。私の目標は、再びつま先立ちできるようになることです。私は今、ただ維持するだけでなく、筋力を強化しています。」

米国では約 20,000 人がルー・ゲーリッグ病としても知られる ALS を患っています。この病気は、歩く、話す、飲み込む、呼吸するために必要な筋肉を制御する神経細胞を破壊します。 SOD1-ALS 患者の平均余命は、症状が出始めてから 2 ～ 3 年です。

ミラー氏と共著者で神経学教授でワシントン大学医学ALSセンターの共同所長であるロバート・ブセリ氏によると、ALS疾患の進行に関する歴史的知識と比較すると、トーフェルセンを受けているマロイさんのような患者の改善は人生を変えるものであるという。

「トフェルセンに対する患者の反応には個人差があります。すべての人にとって万能薬ではありません」とブチェッリ氏は言う。 「しかし、かなりの効果が得られた患者にとって、薬を服用していたときのような独立性を維持できているという事実は奇跡です。」

マロイさんは十分な改善を示し、最近、1年以上前にALSが重度すぎたため資格がないと告げられた膝関節全置換手術を受けた。

「リックの診断への道のりは非常に困難で、今でも私たちが直面した最も困難な経験の一つです」と妻のジェニー・マロイは言い、彼女の夫はWashU Medicineに紹介されるまでの1年以上にわたって多くの専門医を受診したと述べた。

「WashU Medicineのチームとのつながりは、私たちが切望していたターニングポイントとなりました。ALSの治療法の発見にキャリアを捧げてきた医師と研究者に、私たちは心から感謝しています。彼らの絶え間ない答えの追求は、かつては暗く不確実な道のように感じられていたものに光をもたらしました。この薬は単なる治療ではなく、希望と進歩をもたらし、治療は可能であるという新たな信念をもたらしてくれます。」

トーフェルセンは、アンチセンス オリゴヌクレオチドと呼ばれる薬剤の一種で、標的タンパク質（この場合は SOD1）の活性を阻害します。ミラー氏とカリフォルニア大学サンディエゴ校のドン・クリーブランド氏、サンディエゴ神経学研究センターのリチャード・スミス氏は、バイオテクノロジー企業アイオニス・ファーマシューティカルズの協力者らとともに、SOD1-ALSの潜在的な治療法としてアンチセンス・オリゴヌクレオチドの開発を先駆的に行った。同じアプローチが、他の形態の ALS や他の神経変性疾患における他の損傷タンパク質を標的とするために使用されています。

バイオテクノロジー企業の Biogen と Ionis Pharmaceuticals は、Miller lab とともに、ブランド名 Qalody としても知られる tofersen と名付けられた SOD1 アンチセンス オリゴヌクレオチドを開発しました。バイオジェンはこの薬の臨床研究に資金を提供した。第 3 相臨床試験は 6 か月間続き、トフェルセンを投与された参加者とプラセボを投与された参加者を比較しました。 6か月の期間の終わりに、すべての参加者に非盲検延長の一環としてトーフェルセンを摂取する機会が与えられました。当初の臨床試験参加者 108 名のうち 46 名は、登録時期に応じて 3.5 ～ 5.5 年間の追跡調査を経て研究を完了しました。

研究者らは、非盲検延長を継続した早期開始グループの参加者の約4分の1で筋力と機能の改善を確認し、トーフェルセンで治療を受けた参加者は全体的に典型的なALSと比較してALS疾患の進行がはるかに遅かったと結論付けた。トーファーセンはまた、病気の予想される自然経過と比較して生存期間を延長しました。通常、SOD1-ALS 患者は症状が出始めてから 2 年強生存しますが、治験参加者の少なくとも半数は、治験開始からほぼ 5 年後に生存していました。

最初の6か月間トフェルセンを服用した群と、6か月間プラセボを服用し、非盲検延長が始まったときにトフェルセンに切り替えた群との2つの群間の差はいずれも3年時点では統計的有意差に達しなかったが、数値的傾向は早く投与を開始した群に有利であった。同時に、両方のグループの参加者がこの病気の典型的な自然経過に関する知識と比較して予想よりも良好な成績を収めているという事実は、トフェルセンの有効性のさらなる証拠です。

3年時点で2つのグループ間に統計的に有意な差が見られなかったのは、プラセボの投与を開始した参加者全員が6カ月時点でトーフェルセンの投与を受けられるようにした研究デザインによるものと考えられる。著者らは、数年間にわたるトーフェルセン治療期間のこの比較的小さな差が、たとえどちらもSOD1-ALSの典型的な進行と比較して疾患の進行が遅いにもかかわらず、早期開始グループと後期開始グループの違いを確認することを困難にしている可能性があることを示唆しました。

最も一般的な副作用には、頭痛、手術時の痛み、転倒、腰痛、四肢の痛みなどが含まれます。 9 人の参加者 (9%) には、主に炎症性のより重篤な神経学的副作用が見られましたが、これらは追加の治療法でうまく治療されました。

SOD1-ALSの予防または遅延にトーフェルセンが有効であるかどうかを評価するための新たな多施設臨床試験が、SOD1遺伝子変異を持つことがわかっているがまだ病気の症状を示していない人々を対象に進行中である。ブチェッリ氏は、WashU Medicine サイトでの治験を主導しています。

「私たちは、トーフェルセンをSOD1-ALSの有効な治療法として成功させるのに貢献してくれた多くの人々、つまり資金提供者、科学者の同僚、臨床試験の研究者、その他のパートナー、そして特にこの研究に多くの時間と労力を費やした研究参加者に感謝しています」とミラー氏は言う。

バイオジェンはこの研究に資金を提供し、臨床試験に薬剤を提供した。同社の従業員数名がこの出版物の共著者です。

ミラー氏はバイオジェンからコンサルティング料を報告しており、過去には同社の諮問委員を務めていた。ブチェッリ氏は、バイオジェンの諮問委員会の一員として、またバイオジェンの有給コンサルタントおよび ATLAS 運営委員会のメンバーとして勤務していると報告しています。ワシントン大学はトーファーセンに金銭的利害関係を持っていません。

ソース： セントルイスのワシントン大学