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2025-12-26 05:26:00
約5億6000万年前、最初の横紋筋系がクラゲやサンゴの刺胞動物の祖先に現れました。 ハオーティア・クアドリフォルミス海底に停泊して生活していたこの魚は、海綿門の受動濾過からのアップグレードとして、新しい筋繊維を使って食物を掴んでいたと考えられます。
ライアン・イッサ
2025年10月、コーネル大学で講演するスチュアート・フィリップス氏。フィリップス氏は食事のタンパク質要件に関するデータを提示し、さまざまな年齢層にわたるタンパク質の必要量の変化に関する情報を共有した。
それ以来、筋肉は驚くべき偉業を生み出すようになりました。ノドオオ針尾は時速 165 マイルで飛び、ライオンは自分の体重の 2 倍の獲物を引きずり、ワニは 5,000 ポンドの噛む力で押しつぶします。
ただし、その力には代償が伴います。収縮するたびに筋肉は磨耗し、加齢とともに修復は衰えに遅れます。
「老化の精神はエントロピーが勝つというものです。」 スチュアート・フィリップスとオンタリオ州ハミルトンにあるマクマスター大学の運動学の教授は語った。 「最終的には、突然変異、酸化損傷、テロメア短縮などにより、システムは完全性を維持できなくなります。」
フィリップス氏は、骨格筋がどのように分解、再生、適応するのか、そしてライフスタイル、栄養、分子プロセスがどのようにしてその低下を遅らせることができるのかを数十年かけて研究してきました。
他の分野の科学者も老化の研究に貢献しています。進化生物学者は、他の動物がどのように筋肉を使って人間よりも激しく、より長く働くかを調査することで、人間の筋肉再生のターゲットとなるメカニズムを決定します。
骨折した足と新たな方向性
クリストファー・パパスとキャロル・グレゴリオ、アリゾナ大学
ここに示されている 3 つの筋線維のうち、右側と左側の筋線維は正常です。中央の繊維には、ネブリン (青色) と呼ばれる大きなタンパク質が欠乏しています。ネブリンは筋肉の構造と機能において多くの役割を果たしており、ネブリンの欠如は特定の神経筋障害と関連しています。
1989年、フィリップスは4年生としてマクマスターに戻った。生化学を専攻し、ラグビーのキャプテンでもあった彼は、足を骨折して何か月もベンチ入りするまで、勝利の準備はできていた。
「そのとき私は打ちのめされました」とフィリップスさんは語った。 「その後、卒業論文をとり、代わりに研究室で時間を過ごしました。そして突然、科学が好きになりました。」
14週間後に腰から足首までのギブスが外れたとき、フィリップスさんは自分の足が衰弱していることに気づきました。彼の指導者は筋肉がどのように再構築されるかを説明し、フィリップスは筋肉の回復力に魅了されました。彼の学部研究は、アスリートのタンパク質摂取と合成を研究する博士プロジェクトに変わりました。
「私のキャリアの最初の 15 年間、私は若い人々に対して何ができるかに興味を持っていました」とフィリップス氏は語った。 「そして、私が年を重ねるにつれて、研究が『自分探し』になったのかもしれません。」
サルコペニアの科学と診断
サルコペニアには明確な遺伝的マーカーや生化学的マーカーがないため、臨床医は観察に頼っています。
ウィリアム・マクドナルド
ウィリアム・マクドナルドはオフィスで患者にアドバイスをしています。マクドナルドは、往診と実技検査を組み合わせてサルコペニアを診断します。
「彼らの基本的な身体機能を理解したいと考えています。」 ウィリアム・マクドナルドと認定老年病専門医は語った。 「半年前、5年前、そしてもっと若かった頃、彼らはどこにいましたか？」
筋肉のサイズと筋力は時間の経過とともに自然に減少しますが、患者は感染、入院、動けなくなるなどの出来事の後に、加速的な衰えを経験することがよくあります。マクドナルド氏は、患者がどのように階段を上るのか、食料品を運ぶのか、歩行器をどのように使うのかなど、現実世界の機能を評価するためには家庭訪問が鍵となると述べた。
「筋肉周囲長のような研究レベルの指標はありますが、現実的な臨床現場に適用するのは困難です。」と彼は言いました。
実際のテストの 1 つは、患者が手を使わずに椅子から立ち上がる「起き上がり」評価です。
「（患者は）短時間で立ち上がらなければならないため、実際には力ではなく力が椅子から立ち上がるのです」とフィリップス氏は言う。 「素早さは力の外面的な現れです。」
運動の分子機械
ジャンニ・カスティリオーネ
KEAP1 は NRF2 に結合します。筋肉が休んでいるとき、KEAP1 は NRF2 を Cul-3 に誘導してユビキチン化と破壊を促します。酸化ストレスにより KEAP1 の立体構造が変化し、結合したままの NRF2 が遺伝子転写を促進できるようになります。
骨格筋は体の最も代謝が活発な組織の 1 つで、総質量の 30 ～ 40% を占め、随意制御下で機能します。その収縮は、あらゆるけいれんや屈曲の原動力となる分子であるアデノシン三リン酸 (ATP) に依存しています。
運動中、ATP 貯蔵量は急速に枯渇するため、ミトコンドリアによって再生する必要があります。このプロセスでは、活性酸素種 (ROS) という二重の役割を果たす不安定な分子も生成されます。通常のレベルではシグナル伝達と炎症をサポートしますが、過剰生成されると酸化ストレスと DNA 損傷を引き起こします。
ROSに対抗するために、細胞は酵素と非酵素的抗酸化物質から構成される複雑な抗酸化防御を展開します。しかし、人が年齢を重ねるにつれて、ミトコンドリアの効率は低下します。 ATP 生産が低下し、ROS の蓄積が増加し、抗酸化防御が弱まります。この不均衡は、高齢者の筋萎縮、回復の遅れ、運動能力の低下の一因となります。
進化から得た分子的手がかり
ジャンニ・カスティリオーネ
ヴァンダービルト大学では、 ジャンニ・カスティリオーネ生物科学の助教授である彼は、進化が筋肉の回復力をどのように微調整したかを理解するために、種を超えてこれらのタンパク質を研究しています。
ヒトでは、NRF2活性は酸化に敏感なシステイン残基を含むKEAP1によって厳密に制御されています。通常の条件下では、KEAP1 は NRF2 に結合し、それをプロテアソーム内で分解のために送ります。酸化ストレスが上昇すると、KEAP1 のシステインが酸化して構造が変化し、NRF2 が核に放出され、そこで抗酸化遺伝子の発現が引き起こされます。
「抗酸化物質はゴルディロックス化合物です」とカスティリオーネ氏は言う。 「（抗酸化作用が）多すぎると悪影響があり、筋肉のシグナル伝達を阻害する還元的ストレスを引き起こす可能性があります。」
他の動物は極度の筋肉の使用にどのように耐えるか
たとえば、馬は持続的で強力な筋出力に依存しています。彼らの筋肉には人間よりも立方センチメートルあたりのミトコンドリアが多く含まれており、より多くのATPとより多くのROSを生成します。まだ。馬は人間を衰弱させる酸化損傷に抵抗します。
ジャンニ・カスティリオーネ
アヒル線維芽細胞の NRF2 転写因子 (緑色) を示す共焦点顕微鏡。これらの鳥は飛行中に大量の反応性酸化種 (ROS) を生成し、NRF2 は ROS 蓄積による細胞損傷に抵抗します。
カスティリオーネの研究室 見つかった KEAP1 の単一点変異により、NRF2 を阻害する能力が低下し、抗酸化物質の産生が強化され、酸化ストレスからより良く保護されることがわかりました。
「システインが酸化されるたびに、KEAP1 の立体構造が変化します」とカスティリオーネ氏は言う。 「NRF2を解放するのではなく、結合方法を変えるだけです。」
この「ヒンジとラッチ」モデルでは、KEAP1 の一部の結合を解除し、残りの部分は接続したままにして、NRF2 を部分的に接続したままにすることができます。その結果、新たに生成されたNRF2が核内に蓄積し、抗酸化防御を強化することができます。
鳥も同様の適応を示します。 「人間のNRF2変異はがんを引き起こす可能性がある」とカスティリオーネ氏は語った。 「それでも、鳥はこれらすべての突然変異を持っており、それらにもかかわらず繁栄しているのです。それにもかかわらずではなく、それらのおかげで。」
これらの比較研究は、進化が同じ分子機構をまったく異なる目的、つまり動物の適応と人間の病気に再利用したことを示唆しています。
適応が有害になるとき
ジャンニ・カスティリオーネ
KEAP1 阻害剤 (CDDO-lm) の有無にかかわらず処理したウマおよびヒトの線維芽細胞の共焦点顕微鏡画像。通常の条件下では、KEAP1 が NRF2 (緑色) の転座と核内の抗酸化酵素遺伝子プロモーター (青色) への結合を阻害することを示しています。
ヒトでは、NRF2の過剰産生が病気を引き起こす可能性があります。一定の活性化によりがん細胞の生存がサポートされ、腫瘍が高い代謝活性と ROS ストレスに対処できるようになります。
「がん細胞の高い代謝活性は、馬や鳥の高い代謝活性に似ています」とカスティリオーネ氏は言う。 「状況に応じて、病気になったり、適応したりすることになります。」
NRF2 の過剰活性は、動脈内のプラークの蓄積を特徴とする慢性炎症性疾患であるアテローム性動脈硬化症を促進する可能性もあります。しかし、リスクにもかかわらず、NRF2の制御された活性化は、神経変性から糖尿病に至るまで、酸化ストレスによって引き起こされる疾患を治療するための魅力的な標的であり続けている。
「多くのさまざまな病気の共通点は酸化ストレスであるため、（食品医薬品局）が承認した医薬品の多くはNRF2を標的としています」とカスティリオーネ氏は述べた。
衰退の防止
酸化ストレスのバランスはライフスタイルから始まります。フィリップス氏とマクドナルド氏は、定期的な運動と適切な栄養摂取が筋肉の健康を維持する最も効果的な方法であることを強調している。
医師は筋力とパワーを高めるためにレジスタンストレーニングを推奨しています。加齢に伴う筋肉の減少を防ぐことはできませんが、ライフスタイルを選択することで減少を遅らせることは可能です。
「レジスタンストレーニングは王様であり、適切な栄養補給は女王です」とフィリップス氏は語った。 「老化防止の薬が発明されるまで、私たちにはライフスタイルの選択肢が残されています。」
サルコペニアは避けられないものではありません。レジスタンストレーニングと筋力トレーニングを適切なタンパク質とビタミンDの摂取と組み合わせることで、筋肉の減少を遅らせ、自立性を保つことができます。
進化生物学によれば、種は飛行、全力疾走、水泳などの筋肉の需要に基づいて ROS 調節タンパク質を調整していることがわかっています。人間はそれほど早く進化することはできませんが、運動はエピジェネティックな変化を引き起こし、晩年であっても筋肉機能と抗酸化反応を強化します。
どれだけ運動しても人間の寿命は延びません。代わりに、人々は「健康寿命」を延ばすことに焦点を当てるべきだとフィリップス氏は述べた。
マクドナルドもこれに同意し、「現実的であるべきだが、楽観的であるべきだ。またマラソンを走るのではなく、家を出て友人と昼食をとることかもしれない。」
#強くなり続けるための科学