なぜ肥満は何よりも脳の病気なのか

肥満は脳から始まりますが、今日ではその発症とその治療が男性と女性で同じではないことがわかっています。この静かなパンデミックは、主な合併症の 1 つである 2 型糖尿病とともに進行し、 すでに10億人以上の人々に影響を与えている。

私たちの環境がますます肥満化していく一方で、セマグルチドのような革新的な薬を使用しても、脳は体重減少を維持することが難しい古代のルールに従って機能し続けています。オゼンピック）。この見方の変化は現在の治療法を変革し、脳を直接対象とした新しい治療法への扉を開きます。

現代環境における古代の脳

肥満や過体重は、過剰な脂肪や代謝の問題としてよく説明されますが、その深い原因は中枢神経系、特に視床下部にあります。 「エネルギーサーモスタット」として機能します。私たちの進化の歴史の 95% において、私たちは欠乏の中で生きてきました。歩くこと、狩猟すること、採集することが不可欠であり、脂肪を失うことは生き残れないことを意味するため、脳は脂肪量を守るための非常に効果的なメカニズムを発達させました。

この「祖先の脳」は現在、1日24時間入手できる高カロリー食品、座りっぱなしのライフスタイル、慢性的なストレス、睡眠障害、超加工食品など、全く逆の環境で機能している。その結果、私たちの生物学とライフスタイルの間に不一致が生じ、 遺伝的素因を持つ人々では増幅される。これに加えて、体重を調節するシステムは男性と女性で同じように機能しないということが研究で明らかに研究され始めています。

視床下部: 肥満が始まる場所

視床下部は、ホルモン信号 (レプチンやインスリンなど)、代謝信号、および感覚信号を統合して、摂取エネルギーと消費エネルギーのバランスをとります。体重が減ると脳は 状況を脅威と解釈する 強力な防御メカニズムを活性化します。食欲を増加させ、エネルギー消費を減らし、人々を以前の体重に戻そうとする「代謝または肥満の記憶」を強化します。

したがって、食事と運動は健康のために不可欠であり、常に最初の介入であるべきですが、多くの人にとってそれらは十分ではありません。 脳の回路がすでに変化している場合、肥満は回復します。この点は、ライフスタイルの利点を無効にするものではありません。単に、特定のケースでは、脳が肥満誘発ループから抜け出すために薬理学的サポートを必要とすることを認識しているだけです。

ストレス、高カロリーの食事、睡眠不足、ホルモンの変化、または遺伝的感受性により視床下部が炎症を起こすと、ニューロンの活動が低下します。 空腹と満腹を調節する。過食した後、自然に元の体重に戻る人もいます。しかし、「視床下部ブレーキ」の効果が低く、体重が蓄積しやすい人もいます。違いは脳にあります。

ジェンダーの視点: 2 つの脳、2 つの答え

視床下部ニューロン AgRP (空腹感を刺激する) と POMC (満腹感を促進する) は、食行動を正確に制御します。しかし、視床下部は単なるニューロンの集合ではなく、脳の免疫細胞であるミクログリアも含まれており、その役割が決定的なことが明らかになっている。私たちのグループでは、ミクログリア活性化の 3 つの段階について説明しました。 過食の最初の段階:

1. 早期、迅速かつ可逆的な活性化。
2. 満腹回路を変化させる持続的な炎症段階。
3. 最後の規制緩和段階では、体重増加を制限するはずのメカニズムが機能しません。

これらの段階は男性と女性で同じように動作しません。げっ歯類モデルでは、メスはより安定した保護的な神経免疫反応を示し、これがなぜ後に肥満を発症するのかを説明できる可能性があります。このパターンは閉経前の女性に見られるものを彷彿とさせます。閉経前の女性は、エストロゲンの保護効果のおかげで、男性よりも代謝性疾患や心血管疾患のリスクが低くなります。しかし、閉経周辺期と閉経期では防御機能が低下します。この期間はまだほとんど研究されておらず、心臓代謝リスクにとって重要な時期です。

さらに、動物モデルや細胞培養では、末梢組織に目に見える変化が現れる前であっても、ミクログリア、内因性カンナビノイドなどの脂質シグナル、インスリンに対するニューロンの感受性など、非常に初期の変化を検出しました。これは、肥満の最初の引き金は脳にあることを示唆しています。より正確で効果的な治療に進むには、このジェンダーの視点を統合することが不可欠です。

肥満に対する新しい治療法：脳を対象としたインクレチンとナノ医療

肥満治療は2021年からGLP-1受容体作動薬によって劇的に変化しました。の セマグルチダ およびインクレチンファミリーの他の薬剤は、当初2型糖尿病のために開発され、末梢作用と中枢作用の両方を通じて体重を減らす顕著な能力を実証しました。ただし、彼らが提示するのは、 既知の制限事項: 胃腸への影響、除脂肪体重の減少、中止後の体重回復、またはさまざまな反応 患者の生物学的プロフィールに応じて。

最近の研究では、性別による違いも示されており、閉経前の女性は男性よりもこれらの治療によく反応する傾向があります。

これは課題を引き起こします。より正確で、全身への影響が少ない、脳に直接作用する治療法が必要です。ここで、脳を標的としたナノ医療が新たな地平を切り開きます。私たちのグループでは、ナノプラットフォーム（高分子ミセル、タンパク質ナノ粒子、または鼻腔内製剤）を開発しています。 薬物を選択的に脳に輸送することができる。これらの技術により、保護なしで投与すると効果がないか毒性のある分子をカプセル化し、食欲とエネルギー恒常性を制御する細胞に誘導することが可能になります。

これらのアプローチは、インクレチンを補完または強化し、副作用を軽減し、アドヒアランスを改善し、反応する患者の数を拡大する可能性があります。これらは、より個別化された持続可能な介入によって、脳起源から肥満を治療する方法を表します。

古い問題に対する新たな視点

肥満は意志の失敗ではありません。 汚名を着せられている 社会レベルでも個人の問題でもありません。これは、欠乏の中で生き残るために適応した脳に深く根ざした複雑な病気です。これに対処するには、次の 2 つのアプローチが必要です。 健康的なライフスタイルを促進する そして必要に応じて、体重を調節する脳回路に作用する治療法を使用します。

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