NRF2 と腫瘍微小環境に対するその影響の調査
フレッド・ハッチの臨床研究者で乳房腫瘍学者のデイビッドソン氏は、免疫チェックポイント阻害剤耐性を克服するためにそれを活用することを目的として、NRF2経路とそれが乳房腫瘍の微小環境をどのように形作るかについての調査で、フレッド・ハッチのトランスレーショナル研究者であるジェームス・アルバレス博士との共同研究を継続するため、22万5,000ドルを受け取った。
NRF2 は、結腸直腸がん、食道がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、その他のがんなどの NRF2 高がん患者における腫瘍の再発、転移、予後不良と関連しています。 NRF2 に関する予備研究では、NRF2 が腫瘍免疫微小環境の調節という別の役割も担っている可能性があることが示されています。
「私たちは、dTAG システムを使用して NRF2 を分解できる前臨床乳がんモデルのパネルを開発しました。 [a tool for studying protein function]「これらのモデルは、生体内での腫瘍増殖および免疫制御に対するNRF2阻害の一時的影響を分析するための強力なシステムを提供します」と彼女は述べた。 [in living organisms]」
Alvarez氏による以前の研究では、NRF2ノックダウンが腫瘍増殖の遅延、腫瘍浸潤好中球の減少、CD4+（またはヘルパー）T細胞の増加につながることが示されており、「NRF2阻害によって引き起こされる抗腫瘍反応におけるCD4+T細胞の特定の役割を示唆している」。
彼らはパイロット研究を通じて、NRF2高濃度乳がん腫瘍が単剤療法やチェックポイント阻害を使用した併用療法にうまく反応しないことも確認した。
来年も研究チームは、免疫チェックポイント阻害剤に対する乳がんの反応と耐性を仲介するNRF2経路の役割を引き続き調査する予定である。
「現在の研究に基づいて、我々はNRF2が異なる免疫細胞サブタイプでどのように機能するか、そしてこれらの機能が免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の反応にどのような影響を与えるかに対処するために研究を拡張していきます」とアルバレス氏は述べた。 「私たちは、CD8 T細胞、CD4 T細胞、樹状細胞など、ICI応答に重要であることが知られている特定の免疫細胞タイプでNRF2が欠失または活性化されたマウスを作製します。」
これらのマウスは、チェックポイント阻害剤によく反応することが知られている乳房腫瘍細胞株を用いた研究の宿主として使用されます。野生型または「対照」マウスと、免疫細胞特異的なNRF2ノックアウト/活性化マウスとの間でICI反応を比較することで、免疫細胞内でNRF2経路がどのように機能して抗腫瘍免疫反応を調節するかを解明できるはずだとデイビッドソン博士は述べた。
「NRF2阻害剤は現在臨床開発中です」と彼女は語った。 「したがって、この研究は、NRF2高濃度乳がんにおける臨床アプローチとしてNRF2阻害をテストするための準備となるでしょう。」
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