怪我をした後の体の修復をどのように助けることができるでしょうか?細胞再生を刺激する適切な分子を見つけて生産することは、再生医療にとって依然として課題です。しかし現在、人工知能は研究者が理想的な化合物を設計するのに役立っています。
いつか薬によって、重傷を負った組織や臓器を永久に修復できるようになるのでしょうか?この疑問の背後には、細胞の挙動を細かく制御するという再生医療の中心的な課題が潜んでいます。これにより、治癒、新しい組織の成長、細胞が環境にうまく耐える能力などの決定的なプロセスを制御できるようになります。
組織が損傷すると、細胞だけではそれを修復するために組織化する方法がわかりません。これを行うために、彼らは直接の環境である細胞外マトリックスに存在するシグナルに依存します。このマトリックスはタンパク質と糖の緻密なネットワークで構成されており、細胞を物理的にサポートするだけでなく、配向、凝集、移動に必要な情報も細胞に提供します。この規模では、それは生物学的マッピングに匹敵する役割を果たします。組織修復が正しく行われるように、細胞にどこに行くべきか、どのように付着するか、どの機能を活性化するかを指示します。しかし、これらのメカニズムが組織を完全に再生できない場合があります。
人工知能 (AI) がこの分野で一歩前進するのに役立つとしたらどうなるでしょうか?現在、研究者らは新たな道を模索している。AIの助けを借りて、細胞が自発的に反応しなくなった損傷組織の再生を導き、刺激できる新しいタンパク質を設計するというものだ。目的は、不十分な修復プロセスや失敗した修復プロセスを再開するために、適切な場所とタイミングで適切な信号を細胞に送信する分子を想像することです。
細胞を導く新しいタンパク質を想像する
最終的には、AI によってサポートされたこの新しいタンパク質設計方法は、いわゆるインテリジェント インプラント、生理活性ドレッシング、または患者の細胞と相互作用できる個別化療法の開発に貢献する可能性があります。たとえば、手術や損傷後の組織の再生を迅速かつ制御された永続的な方法で促進するために、マトリックスおよび細胞受容体と細かく相互作用するように設計されたインプラントを想像できます。
産業生物学部のEBInnov研究室では、単純化されたタンパク質を設計しています。天然タンパク質をそのまま使用するのではなく（壊れやすく、時間がかかり、製造が複雑になります）、細胞が付着したり、修復すべき領域に向かって移動したり、治癒を活性化する信号を受信したりできる有用な部分を切り取ります。この戦略は遺伝子工学に基づいています。タンパク質をコードする DNA を改変して再構築し、実験室で改変した細菌を使用して生物学的にタンパク質を発現させます。
このアプローチの使用は、2 つの科学的および産業上の義務によって動機付けられています。一方で、完全なタンパク質よりも単純で、より安定で、製造が容易な分子が得られます。一方で、元のタンパク質の不要な領域や、場合によっては煩わしい領域に邪魔されることなく、ターゲットとする機能をより正確にテストできます。
細胞遊走は小規模で発生します。これは、組織修復を引き起こすために損傷領域に向かって移動する皮膚または結合組織の細胞によって実行される、数マイクロメートルの局所的な動きです。このガイダンスは、分子パターンの認識と交換に基づく生化学言語である細胞シグナル伝達に依存しており、細胞が適切なタイミングで適切な反応を活性化できるようにします。私たちが学び、習得しようと努めるのはこの言語です。
大きな利点: 分子を仮想的にテストする
タンパク質間の 3D 構造と相互作用を実験的に観察することは、これらのアプローチには大規模なインフラストラクチャと専門知識が必要なため、今日でも時間がかかり、費用がかかります。逆に、最近の AI 手法では、大規模なデータセットから非常に現実的で非常に正確な 3 次元形状を推測することが可能です。
これらのモデルは、すでに解明されている何千もの生物学的構造をトレーニングすることにより、分子折り畳みの統計的および物理的規則を学習します。これにより、設計された分子がその相互作用ゾーンを正確に露出させ、細胞受容体が到達できる状態に保つかどうかを、実験室で製造する前に仮想的に評価できるため、必要な探索的試験の数が減少するという戦略的利点がもたらされます。 インビトロ。
簡素化された遺伝子設計、AI による 3D モデリング、分子相互作用のシミュレーション間のこの相乗効果により、実験の選択を合理化し、タンパク質の生物学的適合性を予測することができます。また、データとシミュレーションに基づいた分子工学を強化しながら、生理活性治療材料および化粧品材料のための新しい生体分子の設計を加速します。
AIを活用したタンパク質フォールディングの予測
研究室で設計されたタンパク質の有効性を理解するには、人体のスケールと分子の相互作用の 2 つのスケールをリンクする必要があります。そこではすべてが数原子および数ナノメートルのサイズで展開されます。タンパク質は小さな要素であるアミノ酸の鎖であり、それらが集合して自発的に折りたたまれて 3D 構造を形成します。この形状により、組織を修復しなければならない細胞に対するアンカーポイント、化学メッセージ、またはガイドとして機能することができます。
したがって、重要な点は、タンパク質の三次元構造、つまりタンパク質を構成するアミノ酸の配列に従って空間内でどのように折りたたまれるかを予測することです。この歴史的に困難な課題は根本的な変化を遂げました 人工知能モデルの出現により。これらのモデルは、実験的にすでに知られているアミノ酸配列と構造を組み合わせた大規模なデータベースでトレーニングされます。こうして彼らは、配列とタンパク質の最終形態との間に統計的な関連性を確立することを学びます。
具体的には、最初の折り方だけを知っていれば複雑な折り紙の最終形状を推測するのと似たような、タンパク質がどのように折り畳まれるかを予測することができます。非常に正確に推定することで、妥当な 3D 形状を提供します。 アミノ酸間の距離ザ 局所的な折り角度 など さまざまな地域の空間構成 タンパク質。
私たちのプロジェクトでは、これらの予測は、実験的に設計している分子の構造的一貫性の最初の重要な評価を構成します。これらにより、分子のさまざまな部分が互いに結合する領域を特定したり、ある領域が別の領域と干渉する可能性のある形状の競合を特定したりすることができます。また、潜在的に無秩序な領域や過度に柔軟な領域を特定し、タンパク質の全体的な安定性やその相互作用ゾーンへのアクセスのしやすさに対するこれらの特性の影響を予測することもできます。
現実的な生物学的状況で相互作用をシミュレート
分子は決して単独で作用することはありません。その有効性は、多数のタンパク質、受容体、シグナルが常に共存する細胞外マトリックスのような高密度環境内で、他の生物学的パートナーと相互作用する能力に依存します。
これが、孤立した構造を超えて、モデリング手法を使用して、分子がマトリックスのさまざまな主要なパートナーと接触したときにどのように動作するかを研究した理由です。相互作用の分析のこの段階は不可欠です。分子の生物学的有効性は、その標的に結合する能力だけでなく、これらの結合の経時的な安定性と関係する受容体との良好な適合性にも依存します。
実際の生物学的条件に近づけるために、数十または数百の同一のタンパク質が同時に標的と相互作用する実際の組織に近い複雑なシステムをシミュレートしました。これにより、分子間の協力現象を調査したり、接触が多数ある場合の堅牢性をテストしたり、活性ドメインが高密度の三次元空間にどのように分布しているかを分析したりすることが可能になります。このシミュレーションにより、タンパク質の複数のコピーが生物学的可読性を失うことなく、また物理的に相互に干渉することなく相互作用できるかどうかを判断できます。
これらのシミュレーションは、環境の物理的および幾何学的制約にもかかわらず、効果的な相互作用を維持する分子の能力についての貴重な手がかりを提供します。これらにより、実験計画を合理化し、ベンチに行く前に特定の見込みのないシナリオを除外して、より適切に実験を行うことができます。 インビトロ それは本当に有益です。
AIで強化された分子工学へ
これらのアプローチは経験に代わるものではありません。何よりも、遺伝子工学によって生成された分子が正しい形状をしているかどうか、その作用領域にアクセスしやすい状態を保っているかどうか、そして人体の細胞外マトリックスと同じくらい混雑した環境で強固な相互作用を維持できるかどうかを事前に理解できるようになります。つまり、AI は設計を改善し、ブラインド テストを回避するのに役立ちます。その結果、その後実際の細胞に対して実行される実験は、より的を絞った、関連性が高く、迅速なものになります。
今日 AI が生物活性タンパク質や組織修復を指示できる材料を設計するための広大な分野を切り開いたとしても、学術研究には依然としていくつかの障害が残っています。まず、非常に長い時間スケールにわたってタンパク質の立体構造のダイナミクスを予測することは依然として困難です。もう 1 つの障害は、実際の組織のすべてのコンポーネントを忠実にモデル化する能力にあります。したがって、次のステップは、より多くの生物学的データを統合し、複数の相互作用の挙動をより正確に評価し、検証を準備することによって、AI と実験生物学の間のこの好循環をさらに強化することで構成されます。 インビトロ できるだけ有益な情報を。
#再生医療に役立つ人工知能による新しいタンパク質の設計