1 つのタンパク質のレベルを増やすと、パーキンソン病を防ぐことができますか?

タンパク質PI31のレベルの増加は、マウスにおいて神経保護効果を示すと研究者らは報告している。

神経変性疾患の基本的な特徴の 1 つは、コミュニケーションの崩壊です。脳細胞が死ぬ前でさえ、シナプスでタンパク質の老廃物を除去することによってニューロンの連絡を保つ繊細な機構が故障し始めます。浄化が滞ると、脳細胞間の接続が損なわれ、推論、言語、記憶、さらには基本的な身体機能に関与する信号の流れが徐々に混乱します。

今回、新しい研究により、不要なタンパク質がシナプスを詰まらせ、最終的にタンパク質プラークに凝固するのを防ぐための新しい戦略が特定されました。調査結果は、 PNASらは、タンパク質PI31のレベルを高めると、パーキンソン病に似た稀な遺伝性疾患のハエやマウスのモデルにおいて、神経変性を予防し、シナプス機能を回復し、寿命を大幅に延長できることを実証している。これらの結果は、アルツハイマー病の治療や疾患の進行を遅らせる可能性も期待できます。 加齢に伴う認知機能の低下。

「アルツハイマー病やパーキンソン病などの多くの病気は、少なくとも当初は、実際にはシナプス機能不全による病気です」と、ロックフェラーのアポトーシスおよび癌生物学のストラング研究所所長、ハーマン・ステラー氏は言う。

「シナプスで不要なタンパク質を除去する方法を示したので、これが一般的な加齢関連疾患の治療に革命をもたらすことを期待しています。」

アルツハイマー病やパーキンソン病の脳を混乱させるタンパク質の凝集体のせいにしたいと思うのは誘惑にかられます。数十年にわたり、この分野は、アルツハイマー病に特徴的なβアミロイド斑やタウもつれなどの目に見えるタンパク質の塊が脳細胞死の直接の原因であるとする「アミロイド仮説」が主流であった。しかし、これらのプラークを対象とした治療法では臨床で大きな改善が得られなかったため、ステラー氏はタンパク質の塊が神経変性の原因ではなく、症状ではないかと疑問を抱き始めました。

「タンパク質の塊があるのは良くありません」とステラー氏は言います。 「しかし、人々はその集合体にあまりにも注目しており、私たちの調査結果は、それが病気の原因ではなく結果であることを示唆しています。」

ステラー研究室のこれまでの研究では、神経変性はタンパク質の塊ではなく、細胞のタンパク質分解機械であるプロテアソームをシナプスに送達できないことから始まることが長い間示唆されてきた。プロテアソームは細胞体から神経終末まで長距離を移動する必要があり、そこで定期的にシナプスで損傷したタンパク質を除去してニューロンの通信を維持します。プロテアソームが到着しない場合、老廃物が蓄積し、コミュニケーションが切断されます。その場合、プラークを除去することだけを目的とした治療法では、試合の終盤で登場するのが遅すぎることになる。本当の解決策は、渋滞が発生する前に清掃員を搬送する輸送システムを修正することだろう。

ステラー博士は2019年の論文で、その輸送システムを修復するための有望な手がかりを特定した。PI31は、シナプスへ向かう細胞モーターにプロテアソームを積み込み、到着時に組み立てるアダプターとして機能するタンパク質である。 PI31 がないと、輸送が滞り、タンパク質廃棄物が蓄積し、凝集体が形成されることがわかりました。 PI31を持たないハエやマウスは神経変性の兆候を示し始め、その後、PI31の正常な機能の喪失または低下をもたらす突然変異、および関連タンパク質をコードする遺伝子が、多くの神経変性疾患に関与していることが示唆されている。

「PI31をコードする遺伝子の変異はアルツハイマー病患者にも見られます。それらはALS患者にも見つかります。これらの同じ変異を持つ患者は、パーキンソン病と診断されることがあります」とステラー博士は言う。 「私たちはハエでこのウイルスを発見し、マウスでそれをノックアウトしました。そこで私たちは知りたかったのです。それを治療に使用できるか?」

PI31 をブーストすることで神経変性を回避できるかどうかをテストするために、Steller 氏は、FBXO7 遺伝子の変異によって引き起こされる稀な遺伝性疾患に注目しました。これらの変異は、ヒトにおける早期発症のパーキンソン病様症候群を引き起こし、このモデルに臨床的関連性を与えます。同様に重要なことは、FBXO7 が PI31 に結びついていることです。FBXO7 が失われると、PI31 レベルが低下します。

ステラー氏のチームはショウジョウバエのモデルから始め、FBXO7に相当するハエを不活性化すると、予想されるパーキンソン病のような症状と一致して、重度の運動障害とプロテアソーム輸送の混乱が引き起こされることを実証した。 PI31 の余分なコピーを追加し直すと、プロテアソームが再びスムーズに動き始めたため、これらの症状はほぼ逆転しました。

次に研究者らはFBXO7欠損マウスの実験に移り、PI31レベルのわずかな増加でも神経変性を強く抑制し、運動機能を維持し、全体的な健康状態を改善することを発見した。場合によっては、マウスの寿命がほぼ4倍に延びた。 PI31 はまた、アルツハイマー病の特徴である異常なタウタンパク質も除去しました。

これらの結果を総合すると、PI31 の過剰発現がプロテアソームを軌道に乗せ、それによってマウスやショウジョウバエの神経変性の特徴の多くを防ぐことができることが実証されました。

「マウスのさまざまな欠陥を救える程度は驚くべきものです」とステラー氏は言う。

次のステップは、PI31が高齢マウスの認知機能を維持できるかどうかをテストし、その後、ヒト向けの治療法の前臨床開発に進むことを期待している。

最近のプレプリントで、ステラーの研究室は、PI31 遺伝子にまれな変異を持つヒトがさまざまな神経変性状態に苦しんでいることを示すプロジェクトに協力しました。これらの発見は、PI31 療法が、FBXO7 または PI31 欠損によって引き起こされる稀な疾患を患う少数のヒトを標的にできる可能性があることを示しています。ステラー氏は、やがて、これらの稀な症状の治療から学んだ教訓が、加齢に伴う認知機能の低下を遅らせ、アルツハイマー病などのより一般的な病気に取り組むためのより広範な戦略を生み出す可能性があるのではないかと考えている。

「これが FBOX7 のハエとマウスのモデルを超えて関連性があることに非常に興奮しています」とステラー氏は言います。 「この科学は、私たちの発見によって、将来的には加齢に伴う認知機能の低下を遅らせることができる可能性があることを示唆しています。」

ソース： ロックフェラー大学