網膜色素網膜網膜網膜変性は、長年または数十年にわたって徐々に失明をもたらす100近くの遺伝子の遺伝性変異のファミリーによって引き起こされます。
これらの遺伝子の1つは、高等細胞のタンパク質をグリコシル化する経路の一部である酵素DHDDをコードします。 DHDDS変異の網膜色素炎はRP59と呼ばれます。これは劣性遺伝的疾患です。つまり、疾患を引き起こすためにDHDDS遺伝子の両方のコピーに突然変異が存在する必要があります。
RP59、Steven Pittler、Ph.D。、およびバーミンガム校の同僚をよりよく理解し、潜在的に治療するために、DHDDのマウス遺伝子に変異を持つ新しいマウスモデルを作成しました。
2020年と2023年に報告された最初のモデルは、K42E/K42E変異体でした。用語K42E/K42Eは遺伝的な速記です。つまり、マウスDHDDS遺伝子の両方のコピーがアミノ酸数42で突然変異し、それらの変異はリジンアミノ酸（K）をグルタミン酸（E）に置き換えました。 K42E/K42E対立遺伝子は、ヒトRP59病に見られます。
UABの研究者は現在、さらに2つのマウスモデルのT206A/K42E変異体とT206A/T206A変異体を報告しています。 T206Aは、DHDDSのスレオニン（T）アミノ酸206がアラニン（A）に置き換えられたことを意味します。ジャーナル疾患モデルとメカニズムに掲載された研究によると、12か月のT206A/K42EマウスとT206A/T206Aマウスの両方が網膜構造と機能の変化を示しました。
T206A/K42EはRP59患者で報告されている一般的なバリアントの1つであるため、これらの発見は、この疾患の根底にあるメカニズムを理解することに近づきます。これらの結果は、K42E対立遺伝子と同様に、DHDDS T206A対立遺伝子が網膜疾患を引き起こし、おそらく一般的な病理学的メカニズムを介して、RP59における網膜機能障害の生理学的基礎が、双極性双胞/アマキン細胞の生殖器を伴う双極性細胞シナプス伝達を伴うものであることを示しています。
Steven Pittler、Ph.D.、UAB検眼科学科学科の教授
双極細胞は、網膜の後ろにある光収集細胞から視神経への網膜の層の中間体であり、その情報を脳の視覚皮質に送信します。
T206A/T206AがT206A/K42EおよびK42E/K42Eモデルと同様の疾患を引き起こすという発見は、T206A対立遺伝子自体が病原性であることを示しています、とT206A/T206A対立遺伝子は人間では見られていません。
ヒトでは、T206A/K42E対立遺伝子は同じ表現型を引き起こしますが、K42E/K42Eよりも堅牢性が低くなります。
T206A/T206AおよびT206A/K42Eマウスの網膜構造と機能の変化は、K42E/K42Eマウスについて前述したものと同様に、内部核層の厚さの減少と双極性およびアマクリン細胞の密度の低下でした。エレクトロレチノグラフィは、B波の減少を明らかにしましたが、A波の振幅の減少を免れました。エレクトロレチノグラフィーは、眼の表面に電極を使用して、網膜ニューロンの電気応答を光の閃光に測定し、網膜ニューロンのどの層が欠陥があるかを決定します。最初の電気的応答であるA波は、光子を検出する外網膜の光受容体細胞の健康を反映しています。 2番目の応答であるB波は、光受容体細胞から下流にある網膜の内層の健康を反映しています。
研究でピトラーと共著者、「DHDDS T206AおよびDHDDS K42Eノックインマウスモデルの色素網59のマウスモデルは表現型的に類似しています。オクラホマシティ、オクラホマシティ、オクラホマ州オクラホマ健康科学センター、デイビッドM.シェリー。スティーブン・J・フリースラー、退役軍人西部ニューヨークヘルスケアシステム、バッファロー、ニューヨーク。
検眼とビジョンサイエンスはUAB検眼学部の部門であり、Pittlerはまた、検眼学部のVision Science Research Centerのディレクターです。
ソース：
ジャーナルリファレンス：
Nguyen、MN、 et al。 （2025）。 DHDDS T206Aと DHDDS 網膜色素性網膜炎のマウスモデル、59型は表現型に類似しています。 疾患モデルとメカニズム。 doi.org/10.1242/dmm.052243
#新しいマウスモデルはRP59網膜変性のメカニズムを明らかにします