RNAタンパク質相互作用（RPI）は生物学を定義します。タンパク質が作られるためには、さまざまな顕微鏡機が慎重に組織された分子ダンスでRNAに結合する必要があります。 RPIは、代替のスプライシング、転写産物の局在化、MicroRNA生産など、さまざまな結果を支配します。これらはすべて、人間の健康に大きな影響を与える可能性があります。
ドイツのミュンスター大学の分子生化学の教授であるPeter ‘T Hartのような研究者は、これらのRPIを調節する方法を探しています。このアプローチは、癌や神経変性などの状態を治療するための新しい治療手段につながる可能性があります。 Hartは、RPIの混乱が、 長い非コードRNA。
での彼の話に先んじて ヨーロッパの潮、BioxconomyはHartに座って、RPIに関する彼のラボの研究と、この研究がいつかクリニックでどのように翻訳されるかについて議論しました。
インタラクターとの対話
ハートは、彼のキャリアを通じてペプチド研究に取り組んできました。博士号の間に、彼はペプチドがどのようになるかを研究しました 抗生物質として使用されます、彼のポスドクはペプチドの調節に焦点を合わせていました タンパク質間相互作用。
しかし、ハートは、「タンパク質間相互作用からRNAタンパク質の相互作用に私たちの知識を翻訳する」ために、彼が自分の研究室を始めたときに彼の「ニッチ」を本当に見つけました。
「RNA処理の調節と関係があり、病気において役割を果たしています」と彼は推論しました。
Hartのラボが最初に開いたとき、RNA結合タンパク質（RBP）の阻害に焦点が当てられました。 「私たちにはいくつかの成功がありましたが、私たちはまだそれをやっています」と彼は言いました。 「しかし、最近の仕事では、RPIの安定化を逆にできるかどうかを検討しています。」
「たとえば、スプライシング係数をRNA上の特定の部位に指示し、スプライシングが特定のパスを下ることができれば、非常に興味深いでしょう。」
これは、理論的には、遺伝子の特定の治療的に関連するアイソフォームを生成します。このアイデアは、最近生物経済によってカバーされているアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）ベースのアプローチを反映しています。その場合、研究者はASOSを使用して、健康なタンパク質生産を促進するために毒性対立遺伝子を特異的に標的にしましたが、ハートは癌への取り組みに役立つかもしれないと考えています。
最終的に、彼は「あなたがそれらを阻害しようとしているか安定させようとしているかどうかは本当に問題ではない」と言います。重要なことは、あなたがそれを行うために使用することです：「RPIであなたが扱っているインターフェイスは非常に大きいので、私たちはやや大きな分子を探しています。」
そこで、ペプチドは強力なソリューションとして機能します。
全体をシフトします
ペプチドは、ASOSのような核酸技術と比較した場合、Hart Labに治療発達に関するユニークな角度を提供します。
「私たちは反対側からやって来ます」と彼は言いました。 「オリゴヌクレオチド治療薬は、オリゴヌクレオチドを標的とするでしょう。タンパク質を標的にします。」
ASOの代わりにペプチドを使用すると、場合によっては、遺伝子発現を変化させるより一般化可能なモードを提供します。 「それはあなたが目指しているターゲットの広がりに帰着します」とハートは言いました。 「オリゴで標的にすると、単一のRNAを標的にします。これは、特定の単源性疾患では、もちろん非常に論理的なことです。」
「しかし、多くのプロセスが間違っている癌では、タンパク質を標的とすることが私たちにとってより興味深いです」と彼は続けました。 「たとえば、スプライシング因子は、数千の異なるスプライシングイベントを規制します。オリゴでさまざまなスプライシングイベントをすべて修正するのは難しいでしょう。」
「だからこそ、私たちは逆に行きます。その特定のスプライシング係数をターゲットにして、そのセルのスプライシングパターン全体を必要な場所に戻そうとします。」
ハートのラボが癌に焦点を合わせていることは偶然ではありません。彼は、RPIモジュレーターの調査を容易にすると言います。
ピーター・T・ハート、ミュンスター大学分子生化学の教授。写真提供：MPI-MP。
「まず第一に、多くのことが知られているため、私たちは具体的に癌に焦点を当てています」と彼は言いました。 「RNA結合タンパク質の標的化はまだ初期段階にあるため、簡単な検査システムを持つことが重要です。もちろん、ラボで癌細胞の栽培は比較的簡単です。」
ハートは、がんはほんの始まりに過ぎないと考えています。 「RNA結合タンパク質が凝集とプラークやそのような問題を形成する方法で、RNA結合タンパク質がより大きな役割を果たすさまざまな神経変性疾患があります。」
彼はまた、ペプチドを使用してウイルス機械を破壊して感染と戦う方法を検討することに興味があります。 「ウイルス感染はRNA処理システムを完全にハイジャックするので、それは間違いなく調べることができるものです」と彼は言いました。 「ウイルスタンパク質を追いかけるのは常に少し良いことです。人間の生理学に関連するタンパク質をいじり始めると、もちろん、ある種の副作用が発生するでしょう。」
彼は、この種の介入には、豊富な高親和性ウイルスRNAバインダーを混乱させる可能性のある非常に強力な分子を見つける必要があると認めたため、当面は「思考実験」のままです。
入場料
RBPを結合できるペプチドを識別することは1つのことです。しかし、分子が遺伝子機械に影響を与える希望がある場合、最初に細胞質に入る必要があります。ハートによると、これはペプチドの「欠点」の1つです。それらはしばしば大きすぎるか、そうするために間違った化学属性を特徴としていますが、それは変化している可能性があります。
「過去20年間で、細胞にこれらのものを手に入れる方法について多くの文献がありました」と彼は言いました。 「私はそれがまだ小分子と同じくらい簡単だとは言いません。それはほとんどありません。しかし、このクラスの分子をもう少し魅力的にするための知識は構築されています。」
「最近、細胞に浸透する大きなクレイジー分子の美しい例がいくつかありました。これは非常に励みになります。」
研究者が細胞膜を乗り越えている方法の1つは、マクロサイクルの世界を超えた代替構造を実験することです。
「私たちはターゲットに合ったマクロサイクルを使用していました」と彼は回想します。 「私たちは線形ペプチドの結合状態を模倣しようとしました。それは非常に高い親和性ペプチドを与えることができます。
彼は、一部の研究者が細胞浸透に適した構造を構築しようとしたことに注目しました。 より多くのアルギニンを含むペプチド ペプチドを多型にする。 「それは本当に私たちの手でうまくいったものではない」と彼は嘆いた。 「彼らは有毒になり始めます。または、溶解度の問題があります。または、他の奇妙なことをします。それは常に混乱です。」
チームが「ステープル型」炭化水素ペプチドとして知られているものを実験したとき、状況は変わりました。
「彼らは、細胞透過性であるというこのほとんど魔法の特性を持っています。」ハートにとって、その機能だけで、彼の研究室がこれらのらせん構造に彼らの努力を再び焦点を合わせるのに十分でした。 「私たちは治療薬を作る段階ではありません。細胞で標的タンパク質と相互作用することを示したいと思います。クレイジーなマクロサイクルでそれを行うことはできませんでしたが、炭化水素ステープルでそれを行うことができます。」
実際にはRPI
ハートは実際に彼の作品の例を提供しました。今年初めの論文について説明しました で 応用化学 彼のチームは、mRNAの死を防ぐためにステープル型のペプチドを使用しました。そうすることで、ペプチドはさまざまなmRNA転写産物の分解をブロックすることができました。
「mRNAの死は、複数の複合体によって調節されていますが、mRNAの分解を直接促進する最も重要なものはCCR4-NOTです」と彼は言いました。 「この複合体のどのサブユニットがどのmRNAを調節し、その情報がなければ、どの治療効果が期待できるかを言うのはかなり困難です。」
これにより、NOT9に対して阻害剤を生成しようとする彼のチームが、mRNAを健康に保つために阻害剤を生成しようとしました。これらのようなRPIのペプチド調節は、潜在的な機会の範囲を解き放ちます。
「しかし、私たちは最初にCCR4-NOTでこれらのmRNAの結合部位を見つける必要があります」と彼は言いました。 「化学生物学的アプローチを使用することで、これを分析しようとしています。」
この論文は、「長期プロジェクト」の板にすぎませんでした、とハートは言います。楽しみにして、彼はmRNA安定化プロセスに介入する機会を増やしています。 「公開されたNot9阻害剤はほんの始まりに過ぎませんでした」と彼は言いました。 「やや単純な目標は、一般的にデンニル化を阻害し、mRNA薬物の添加物などの阻害剤を使用して、分解をブロックし、有効性を高めることです。」
「mRNA薬に使用されるLNPにこれらをパッケージ化できれば、mRNAが入った細胞でのみ作用し、副作用を制限します」と彼は付け加えました。 「この場合の課題は、いくつかのアクティブなデッドニラーゼがあるため、それらすべてに当たる阻害剤が必要だということです。」
今のところ、Hartのラボには、mRNA安定化に直接影響するCCR4-NOTなどのRPI複合体の成分を明らかにすることに照準を合わせています。 「サブユニット選択阻害剤を使用すると、理論的には、特定の疾患の状況で有益なmRNAのサブセットを安定させることができます」と彼は推測しました。 「たとえば、癌のアポトーシス促進mRNAを安定させようとすることができます。」
引用符は明確に編集されています。ドロップシャドウで変更されたヘッダー画像、オリジナル Bcary、 CC by-sa 4.0。
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