アルツハイマー病のリスクは、脳の境界で始まる可能性があり、その中ではなく脳の境界線で始まる可能性があります

Gladstone InstitutesとUC San Francisco（UCSF）の新しい研究は、アルツハイマー病や脳卒中などの神経疾患の多くの遺伝的リスク因子がこれらの非常に保護者細胞内に効果を発揮することを明らかにしています。

「脳に影響を与える病気を研究するとき、ほとんどの研究はその居住者ニューロンに焦点を合わせています」と、新しい研究の上級著者であるグラッドストーンの調査官アンドリュー・C・ヤンは言います。 「私たちの発見は、脳の境界を形成する細胞に対するより多くの関心につながることを願っています。

で公開された調査結果 ニューロン、遺伝的リスクがどこから始まるかについての長年の質問に対処し、脳の防御システムの脆弱性が病気の重要な引き金となる可能性があることを示唆しています。

脳の保護者のマッピング

何年もの間、大規模な遺伝学的研究は、数十のDNA変異体を、アルツハイマー病、パーキンソン病、または多発性硬化症などの神経疾患のリスクが高いと結び付けてきました。

しかし、大きな謎が続いています。これらのバリアントの90％以上が遺伝子自体ではなく、「ジャンクDNA」として却下されたタンパク質を作成するためのコードを含む周囲のDNAにあります。これらの領域は複雑な調光スイッチとして機能し、遺伝子をオンまたはオフにします。

これまで、科学者は、遺伝子をどの遺伝子に制御するか、またはそれらが動作する特定の脳細胞を制御する完全なマップを持っていなかったため、遺伝的発見から新しい治療までの経路を妨げていました。

新しいテクノロジーは答えを見つけます

血液脳関門は、脳の最前線の防御です。これは、血管細胞、免疫細胞、および脳へのアクセスを細心の注意を払って制御するその他の支持細胞で構成された細胞境界です。

しかし、これらの重要な細胞は、フィールドの最も強力な遺伝的技術を使用しても、研究が困難です。これを克服するために、Gladstoneチームは多分離を開発しました。これは、死後のヒト脳組織から血管および免疫細胞を穏やかに分離する技術です。

このテクノロジーにより、チームは、各セル内のクロマチンアクセシビリティと呼ばれる遺伝子活性と「調光器スイッチ」設定の2つの情報を同時にマッピングすることができました。科学者は、神経疾患の有無にかかわらず個人から30の脳サンプルを研究し、すべての主要な脳細胞タイプで遺伝的リスク変異体がどのように機能するかを詳細に見ています。

グラッドストーンの捜査官ライアン・コース、博士号、ケイティ・ポラード博士と緊密に協力して、主任の著者であるマディガン・リード博士とシュレヤ・メノンは、シングルセル・アトラスにアルツハイマー病、脳卒中、およびその他の脳疾患の研究からの大規模な遺伝データを統合しました。これは、疾患関連のバリアントが活性である場所を明らかにしました – そして、多くはニューロンではなく血管および免疫細胞で活性があることがわかりました。

「この前に、これらの遺伝的変異体が疾患リスクを増加させることを知っていましたが、脳関門細胞タイプの文脈でどこでどのように行動したかはわかりませんでした」とリードは言います。 「私たちの研究は、多くのバリアントが実際に脳の血管と免疫細胞で機能していることを示しています。」

異なる病気、異なる混乱

この研究の最も顕著な発見の1つは、遺伝的リスクの変異体が疾患に応じて根本的に異なる方法で脳のバリアシステムに影響を与えることです。

「脳卒中とアルツハイマー病の遺伝的要因が、どちらも脳の血管に関与しているにもかかわらず、そのような明確な効果をもたらしたことに驚いた」とリードは言う。 「それは、それらが本当に明確なメカニズムを含むことを私たちに示しています：脳卒中の構造的弱体化、およびアルツハイマー病の機能不全の免疫シグナル伝達。」

脳卒中では、遺伝的変異体は主に血管の構造的完全性の原因となる遺伝子に影響を与え、血管の物理的構造を潜在的に弱める。一方、アルツハイマー病では、免疫活性を調節するバリアントは、構造的な衰弱ではなく過活動炎症が重要な問題であることを示唆する遺伝子を増幅しました。

アルツハイマー病に関連したバリアントの中で、1つは際立っていました。近くの一般的なバリアント PTK2B 集団の3分の1以上に見られる遺伝子は、免疫細胞の一種であるT細胞で最も活性がありました。このバリアントは、T細胞の活性化と脳への侵入を促進し、免疫細胞をオーバードライブにする可能性のある遺伝子の発現を促進します。チームは、アルツハイマー病をマークする粘着性タンパク質の蓄積であるアミロイドプラークの近くでこれらの超充電免疫細胞を発見しました。

「科学者は、アルツハイマー病のT細胞と免疫系の関連成分の役割について議論している」とヤンは言う。 「ここでは、一般的なアルツハイマー病因子がT細胞を介して機能する可能性があるという遺伝的証拠を人間に提供します。」

エキサイティングに、 PTK2B は既知の「麻薬可能な」標的であり、その機能を阻害する治療法はすでに癌の臨床試験中です。新しい研究は、そのような薬がアルツハイマー病のために再利用できるかどうかを調査するための新鮮な道を開きます。

場所、場所、場所

脳の「保護者」細胞に関する研究の発見は、脳を保護するための2つの新しい機会を示しています。

脳と身体の間の重要な界面に位置する細胞は、疾患を促進するための遺伝的素因と相乗する可能性のあるライフスタイルと環境への曝露によって絶えず影響を受けます。彼らの場所はまた、彼らを将来の治療の有望な標的とし、潜在的に、手ごわい血液脳の障壁を越える必要なく、脳の防御を「外側」から強化できる薬物を可能にする。

「この作業は、脳の血管と免疫細胞をスポットライトに導入します」とヤンは言います。 「身体と外の世界との脳との関係を確立する際の独自の位置と役割を考えると、私たちの仕事は、よりアクセスしやすい薬物ターゲットとライフスタイルの介入を通知して、脳を外から保護することができます。」

研究について

この研究「ヒト脳血管マルチオミクスは病気のリスク関連を解明する」とジャーナルに掲載されました ニューロン 2025年7月28日。

Yang、Reid、Corces、およびPollardに加えて、他の著者はShreya Menon、Hao Liu、Haoyue Zhou、Zhirui Hu、GladstonneのBella Ding、Zimo Zhang、Sophia Nelson、Amanda Apolonioです。 UCサンフランシスコのサイモンフレリヒ。ラッシュ大学医療センターのシャラム・オヴェイスガランとデビッド・A・ベネット。 LMU MunichのMartin Dichgans。

この作業は、国立神経障害および脳卒中研究所（1R01NS128909-01）、アルツハイマー協会（ADSF-24-1345199-C、AARF-22-923641）によってサポートされていました。 Bakar Aging Research Institute、国立精神衛生研究所（R01-503 MH123178）、国立老化研究所（P01-AG073082、U01-AG072573）、LEDUCQ Foundation（22CVD01、Brenda）、ヨアチムヘルツ財団（UM12076）。