ヒトデからのユニークな分子は、丈夫な前立腺癌細胞を殺し、化学療法効果を高めることで有望であり、治療耐性疾患への取り組みへの新しい希望を提供します。
ジャーナルに掲載された最近の研究で 科学レポート研究者グループは、耐性前立腺癌モデルにおける太平洋C（PAC）およびクチュマリオシドC1（CUC1）/CUC2の抗がん、メカニズム、および組み合わせ価値をテストしました。
背景
毎年130万人以上の男性が前立腺癌と診断されており、男性にとって最も致命的な悪性腫瘍の1つとなっています。アンドロゲン剥離療法（ADT）プラスアンドロゲン受容体（AR）経路阻害剤（ARPI）は時間を購入しますが、ほとんどの腫瘍は数年以内に薬物耐性、去勢、または攻撃的なバリアント前立腺癌（AVPC）になります。
活性化B細胞（NF-κB）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/タンパク質キナーゼB/B/ラパマイシン（PI3K/AKT/MTOR）、および上皮から中髄膜への移行（EMT）のメカニズム標的（EMT）のメカニズム標的の核因子κ光鎖エンハンサーなどの重要な耐性プログラム。
海洋トリテルペングリコシドは、細胞毒性濃度で細胞膜を破壊し、致死症で生存カスケードを調節し、海洋生物溶液を示唆します。これらの化合物は、ヒトデがそれ自体を生産するのではなく、海のキュウリの食事を通して獲得するため、治療薬としての可能性を評価するための前臨床作業を保証します。
研究について
本研究では、PAC、CUC1、およびCUC2がヒトデから精製されました ソースターパシフィック。前立腺癌モデルには、前立腺のリンパ節癌（LNCAP）、前立腺脊椎癌（VCAP）、ケースウエスタンリザーブ22再発バリアント1（22RV1）、前立腺がん-3（PC3）が含まれています。
コントロールは、前立腺正常組織上皮細胞株2（PNT2）、Rowell前立腺上皮細胞株1（RWPE-1）、医学研究評議会の細胞株9（MRC-9）線維芽細胞、およびヒト胚性腎293細胞を使用して、Simianウイルス40大きなTアンティゲン（Hek293T）を発現するヒト胚性腎臓293細胞、すべて標準培養条件下でメンテナンスしました。
48時間の薬物曝露後の生存率は、3-（4,5-ジメチルチアゾール-2-イル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物（MTT）アッセイで定量化され、半最大阻害濃度（IC50）は非線形回帰によって計算されました。吸光度は、無限のF200PROリーダーで測定され、一元配置分散分析は有意性を評価しました。カルセイン – アセトキシメチルエステルエフルクアッセイは、グリコシドがPC3-DR細胞でP糖タンパク質（P-gp）輸送を阻害または回避したかどうかを調査しました。
セリン/スレオニンキナーゼ（STK）活性は、IC50の2倍で22RV1細胞をCUC1に2時間の曝露した後、PamStation-12マイクロアレイでプロファイルされました。リン酸化ペプチドパターンは、ビオナビゲーターで分析されました。これは、がん細胞キノームに対するトリテルペングリコシドの影響を調べた最初の研究を表しています。
薬物相互作用の景観は、CUC1プラスシスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、またはカバジタキセルを伴うPC3-DRおよび22RV1細胞を共処理することにより生成されました。ゼロ相互作用効力（zip）相乗効果スコアは、synergyfinder 3.0で抽出されました。すべての実験では、3つの生物学的複製とジメチルスルホキシド（DMSO）ビヒクルコントロールを使用しました。
研究結果
CUC1は最も強力なグリコシドでした。6つの前立腺がんの系統で、IC50値は0.25-5.7 µmに及び、PACとCUC2は高用量を必要としました。ホルモン抵抗性PC3およびDU145細胞は、アンドロゲン依存性LNCAP細胞と同じくらい感受性があり、ドセタキセル耐性PC3-DR細胞は感受性の3.6倍の喪失を示し、最小限の交差耐性を示しました。ただし、CUC1の0.7の選択性指数と0.88のシスプラチンは、両方の化合物が非癌細胞に対してわずかに細胞毒性があり、顕著な癌細胞選択性が示されていないことを示唆していることに注意することが重要です。 PACとCUC2はさらに差別的ではありませんでした。 Calcein-effluxアッセイは、CUC1がP-gpによって阻害されず、輸出されていないことを実証しました。 TariquidarはDocetaxelを復元しましたが、CUC1効力ではなく、P-GPに依存しないメカニズムを確認しました。
致死症（2時間）での短期キノムプロファイリングは、CUC1の活性化ストレス、ネクタク症、代謝、細胞骨格、マイトファジー、および免疫調節STKS阻害剤κBキナーゼアルファ/ベータ/エプシロン（IKKα/β/β/ε）、MLB/ε）、MLB/ε）コントロール非感情2（GCN2）、3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ-1（PDK1）、Rho関連プロテインキナーゼ（RHOK）、PTEN誘発キナーゼ1（PINK1）、およびPitslre。アッセイは、C-Jun N末端キナーゼ（JNK1/2）の変化なしに、P38および細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1/2）の特異的阻害を予測し、ウエスタンブロットで確認しました。
研究者は、このMAPK阻害は、直接的な分子ターゲティングではなく、二次効果である可能性があることを示唆しています。この紙は、タキサン耐性細胞がコレステロール代謝を変化させ、サポニン様化合物に対する感受性に影響を与える可能性があることに注目していますが、これをMAPK阻害に結び付ける特定のメカニズムは投機的なままです。永続的なERK1/2およびP38活動はタキサン抵抗を促進するため、この二重封鎖は組み合わせ値を示唆しました。
Synergy Mapsは仮説をサポートしました。 PC3-DR細胞では、CUC1は濃度依存性の相互作用を示しました。高用量でのシスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、カバジタキセルの細胞毒性を著しく増強し、ZIPΔスコアを> 10> 10> 10にし、低濃度で付加的な効果を示します。 22RV1細胞は主に添加剤効果を示し、低用量CUC1とカバジタキセル（-10.7の値）のわずかな拮抗作用のみを示しました。
CUC1は、24時間後に24時間後に切断されたポリ（アデノシン二リン酸 – リボース）ポリメラーゼ（PARP）およびカスパーゼ-3を誘導し、アポトーシスを確認しましたが、2時間初期の曝露は非致死性であり、キナーゼのリモデリングが死に先行することを示しています。シスプラチンの限られた選択性指数に一致しているにもかかわらず、CUC1は重金属デオキシリボヌクレ酸（DNA）架橋を避けました。
多くのサポニンとは異なり、グリコシドは血清含有培地で活性化されたままであり、致死性の用量で保存された膜の完全性を維持し、機械的アッセイを可能にしました。アポトーシスおよびネクロトティックマーカーをトリガーする能力は、抵抗の進化を抑制する可能性のある並行死プログラムを示唆しています。
CUC1は、多様な前立腺がんの表現型にマイクロモルからサブミクロマーの細胞毒性を提供し、主要な耐性ポンプをバイパスし、中央生存経路を再配線し、第一選択化学療法との用量依存的相乗効果を示します。
結論
PACおよびCUC1/CUC2から ソースターパシフィック 現在の基準を回避する前立腺腫瘍に対する抗がん剤の有望な候補者を代表しています。この初期段階でのin vitro研究では、CUC1はP-GPをバイパスし、ERK1/2およびP38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、および増幅されたプラチナおよびタキサンベースの化学療法をバイパスしました。
これらの作用は、非悪性細胞と比較して癌細胞選択性が限られていますが、アンドロゲン非依存性、DR、およびARスプライス変数陽性モデル全体で低微胞性細胞毒性に変換されました。
膜効果と調整されたストレスキナーゼの再配線を含む多面的なメカニズムは、耐性が遅くなる可能性があります。薬物抵抗性前立腺癌の世界的な負担を考えると、海洋トリテルペングリコシドを潜在的な組み合わせに優しい治療薬に変換する前に、in vivoの安全性や有効性の研究を含むさらなる研究が必要です。
ジャーナルリファレンス：
- Dyshlovoy、SA、Hauschild、J.、Kriegs、M.、Hoffer、K.、Burenina、Oy、Strewinsky、N.、Malyarenko、TV、Kicha、AA、Ivanchina、NV、Stonik、Va、Graefen、M.、M。 Amsberg、G。（2025）。海の星からのトリテルペングリコシドの抗がん活性 ソースターパシフィック。 SciRep。15。Doi：10.1038/S41598-025-12914-7、
1754435075
#ヒトデの化合物は前立腺癌モデルの薬剤耐性を克服します
2025-08-05 22:36:00