健康

神経変性疾患におけるストレス顆粒の役割を際立たせます

セントルイスのセントジュード小児研究病院とワシントン大学の科学者は、神経変性疾患の発症における生体分子凝縮の役割に関する機械的洞察を報告しています。掲載された共同研究 分子細胞、凝縮物の形成とアミロイドフィブリルの形成を促進する相互作用と、これらがストレス顆粒にどのように関連するかに焦点を当てています。ストレス顆粒は、細胞ストレスの条件下で形成される生体分子凝縮液であり、以前は筋萎縮性側索硬化症（ALS）、前頭側頭型認知症（FTD）およびその他の神経変性疾患のドライバーとして関与しています。 研究者は、フィブリルがドライバータンパク質のグローバルに安定した状態であるのに対し、凝縮物はメタスト可能なシンクであることを実証しました。彼らはまた、疾患結合された変異が凝縮液の転移性を低下させ、それによってフィブリル形成を促進することを示した。他の神経変性障害で形成された構造に似たストレス顆粒タンパク質によって形成されるアミロイド線維は、以前にストレス顆粒内で発生することが示唆されています。しかし、研究者は、凝縮液の表面でフィブリル形成を開始できるが、凝縮液のインテリアは実際にフィブリル形成を抑制することを示した。これは、凝縮物がALSまたはFTDの十字架ではないことを意味します。ストレス顆粒を安定化する変異は、試験管や細胞の疾患原因となる変異の効果を逆転させ、神経変性疾患におけるストレス顆粒の保護的役割を指し示しました。 「ストレス顆粒がフィブリル形成または保護のためのるつぼであるかどうかを知ることが重要です」と、研究の共通著者であるタンジャ・ミッタグ博士博士号は、セント・ジュード構造生物学局に述べています。 「この情報は、神経変性疾患の全範囲に対して潜在的な治療を開発する方法を決定するのに役立ちます。」 Mittagは、共同著者のRohit Pappu、PhD、Gene K. Beareの生物医学工学の教授であり、セントルイスのマッケルビー工学部のワシントン大学の生物分子凝縮センターのディレクターと一緒に作品を率いました。 「物理化学の原理に固定されているこの作業は、2つのことを示しています。凝縮液は、ゆっくりと成長した病理学的な線維性固形物からタンパク質を迂回する速度論的にアクセス可能な熱力学的基盤と、凝縮と線維形成を促進する相互作用が分離可能であり、緊張性を促進する治療介入を促進するために、 病気の原線維は、ストレス顆粒の有無にかかわらず形成されます 熱などのストレス条件下では、細胞はストレス顆粒を形成して、タンパク質産生などのエネルギー集約型プロセスを一時的に停止します。これは、嵐の中で帆を下げる船に似ています。応力がなくなると、顆粒が分解され、通常のプロセスが再開されます。 Hnrnpa1などの主要なストレス顆粒タンパク質の病原性変異は、ストレス顆粒の寿命を延ばし、時間の経過とともに蓄積し、神経変性を引き起こす不溶性線維糸の形成を促進します。 Mittag、Pappu、およびそのチームは、ストレス顆粒とフィブリル形成の関係をよりよく理解するためにHNRNPA1を調べました。彼らは、疾患関連変異が「野生型」タンパク質よりも凝縮液インテリアからタンパク質をより迅速に遠ざけるため、凝縮液から出るときにフィブリルの形成を可能にすることを発見しました。 「凝縮液はフィブリルに関して「メタスト可能」であることがわかりました。つまり、可溶性タンパク質のシンクとして機能することを意味します」と、セントジュード構造生物学局の共同ファーファースト著者ファティマザイディ博士は説明しました。 「しかし、最終的には、タンパク質は凝縮液から引き出され、グローバルに安定したフィブリルを形成します。」 著者らはさらに、フィブリルが凝縮液の表面で成長し始めているが、タンパク質は最終的にこれらのフィブリルに組み込まれ、凝縮物の内側からではなく外側から執着することを示した。また、フィブリルは凝縮物が完全に存在しない場合にも形成される可能性があります。 MittagとPappu Labsで共同で行われたこれらの基本的な発見に基づいて、研究者は凝縮液形成を支持してフィブリル形成のプロセスを抑制できるタンパク質変異体を設計しました。驚くべきことに、このアプローチはまた、ALSを引き起こす突然変異を持つ細胞の通常のストレス顆粒ダイナミクスを回復しました。 「まとめて、これは、ストレス顆粒をるつぼではなく、病気に対する潜在的な保護障壁と見なすべきであることを示唆しています」と、セント・ジュード構造生物学局の副著者であるTapojyoti Das博士は述べています。 これらの発見は、病原性線維形成におけるストレス顆粒の役割を明らかにし、神経変性疾患の新しい治療アプローチを調査するための重要な基盤を提供します。 #神経変性疾患におけるストレス顆粒の役割を際立たせます