線維芽細胞成長因子受容体の異常FGFR2/3は、肝内胆管癌、子宮内膜、乳房、胃、膀胱がんを含む多くの癌の主要なドライバーです。しかし、FGFR2/3を標的とする選択的阻害剤の開発は、FGFRファミリーメンバーの高い配列と構造的類似性、特にFGFR1、FGFR2、およびFGFR3の結合ポケット相同性によって長い間課題を抱えてきました。
現在承認されているPAN-FGFR阻害剤は選択性がなく、多くの場合FGFR1/4を阻害し、高リロス症や下痢などの用量制限毒性を引き起こし、治療効果を低下させます。これらの課題を悪化させると、FGFR2/3の耐性変異の出現は、現在の薬物の有効性を頻繁に減少させます。
この課題に対処するために、Insilicoチームは、新規コア構造を特徴とする高度に選択的なFGFR2/3阻害剤を効率的に設計するために、同社独自の生成AIベースの化学エンジン、化学エンジン42と組み合わせて高度な分子モデリング技術を採用しました。最近公開されたこの研究 Journal of Medicinal Chemistry FGFR2/3を標的とする次世代癌療法の発見と開発のための革新的なアプローチを提供します。
このプロセスは、構造分析と分子モデリングから始まり、FGFR2/3結合の重要な貢献者としてヒンジ結合領域（Core A）を特定しました。これらの洞察に基づいて、研究者は、必須の水素結合ドナーとアクセプターを保持する薬物球モデル、ならびに選択性と効力に関連する特徴を定義しました。
その後、Chemistry42プラットフォームを活用して、多様なコア構造とリンカーを備えた約10,000分子のライブラリを生成し、強力なタンパク質リガンド相互作用（PLIスコアで測定）と好ましい薬物様特性を示すと予測されるものに優先順位を付けました。生成されたアミドベースの足場に基づいて、キナーゼヒンジ領域への柔軟な結合は、さまざまなタイプの耐性変異に適していることがわかりました。最適な分子特性と高いPLIスコアをフィルタリングすることにより、チームは、FGFR2/3の高い効力と選択性を実現する可能性のある構造モチーフとしてCore3（C3）を特定しました。
さらなるADMETの予測と錬金術 – 化学の自由エネルギー計算モジュール42 – は、候補分子のランク付けと最適化に使用されました。このプロセスは、最終的に、そのユニークなヒンジ結合モチーフと新規コア構造によって区別される共有結合デュアルFGFR2/3阻害剤であるISM7594の識別につながりました。
検証研究では、ISM7594はFGFR2およびFGFR3に対するナノモル阻害活性を示し、FGFR1/4に比べて100倍以上の選択性があります。治療耐性に関連する臨床的に関連するFGFR2/3変異体に対する強力な有効性を維持しました。 FGFR2/3の変化を抱えている癌細胞株では、ISM7594は堅牢な抗増殖効果を示し、FGFR異常のない細胞に最小限の影響を示しました。前臨床動物モデルでは、ISM7594は、選択的でないFGFR阻害剤と比較して、好ましい薬物動態特性、有意な腫瘍成長阻害、および毒性プロファイルの減少を示しました。
「私たちの研究は、AI対応薬物設計の速度と精度を実証するだけでなく、シリコの発見を実質的で臨床的に関連する治療に翻訳するための厳密な実験的検証の重要性も示しています」と、Insilico Medicineの化学＆DMPKの責任者博士博士博士号博士号は述べています。
2025年2月、Insilicoは、「変異体耐性を克服する強力かつ選択的FGFR2/3阻害剤としてのピロロピラジンカルボキサミド誘導体の発見」と題されたJournal of Medicinal Chemistryの研究論文を発表し、新規、非常に選択的なFGFR2/3阻害剤のコア構造最適化のプロセスのプロセスをさらに実証しました。
2014年の設立以来、Insilico Medicineは200以上の査読付き論文を発表しています。バイオテクノロジー、人工知能、自動化の交差点で持続的な科学的ブレークスルーを活用して、インシリコ医学は、上位100のグローバル企業機関の間で地位を確保しました。 生物科学 そして 自然科学 出版物は、全主観の生産量全体で米国のグローバル企業機関の間で43位にランクされています。
参照
[1] 王、Y。etal。 （2025）「ISM7594が組織障害のあるFGFR2/3阻害剤としての合理的な設計と識別」、Journal of Medicinal Chemistry [Preprint]。 。
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#Insilicoは選択的FGFR23阻害剤のAI戦略を発表します
2025-07-03 15:13:00