ショウジョウバエにおけるマクロファージのサイトカイン増幅によって加速される腫瘍の成長

マクロファージ免疫細胞が腫瘍で死にかけている癌細胞に遭遇したときに何が起こるかを研究することにより、名古屋大学の科学者は腫瘍の成長を加速するメカニズムを発見しました。

癌細胞が腫瘍内で死亡し始めると、彼らは死にかけていることを示す表面に信号を暴露します。その後、マクロファージはこれらのシグナルを検出し、食作用に従事し、そこで死にかけている癌細胞を食べます。使用 ショウジョウバエ フルーツはモデル生物としてハエをしているため、科学者は、これが残りの癌細胞の成長シグナルを活性化する特定のサイトカインの産生を引き起こすことを発見しました。

これらの細胞はより多くのサイトカインを生成し、腫瘍の成長を促進する予期しない連鎖反応を引き起こします。名古屋大学の生物科学省の博士博士博士博士博士号が率いて、チームは、マクロファージが癌細胞の貪食を防ぐことを防ぎ、サイトカイン産生を停止することを防ぐことにより、この経路をブロックすることを示しました。

Ohsawaは、マクロファージと死にかけている癌細胞間のこの相互作用を標的とすることは、ヒトの癌を治療する新しい方法である可能性があると指摘しました。「フルーツハエと人間の間の分子経路は進化的に保存されているため、これらのメカニズムを理解することで、細胞死率が高い癌が依然として成長し、治療の改善につながる理由を説明することができます。」

上級著者であるOhsawaは、Nagoya Universityの科学大学院の博士課程の学生であるEri Hirookaと同僚とともに、彼らの研究について報告しました。 現在の生物学、「」というタイトルの論文でマクロファージは、食作用を介したサイトカイン増幅による腫瘍の成長を促進します ショウジョウバエ。」彼らの論文では、チームは次のように結論付けました。「我々の発見は、非自律腫瘍進行の新しいメカニズムを明らかにし、死にゆっくりと腫瘍細胞がマクロファージの貪食機能を活性化します。

炎症細胞、免疫細胞、線維芽細胞を含む腫瘍微小環境における癌細胞と間質細胞間の複雑な相互作用は、腫瘍の進行の重要なドライバーとしてますます認識されていると著者らは述べた。これらの間質細胞の中で、腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、食細胞免疫細胞の主要なグループを表しています。 「それらの存在は、ほとんどの固形腫瘍タイプの腫瘍形成、限られた治療反応、および予後不良と相関していますが、因果メカニズムは不明のままです」とチームは書いています。

細胞免疫系 ショウジョウバエ 主に血球を含み、その中で最も豊富なサブタイプはプラスマト細胞であり、著者によって脊椎動物のマクロファージ、「微小微生物、外来体、および炎症性シトキンを分泌することにより、炎症性免疫応答を開始する」と同様の専門的な貪食細胞として記述されています。そして、哺乳類のTAMと同様に、チームは指摘し、血球は腫瘍性組織の成長を促進することが示されています。 ショウジョウバエ。 「しかし、発癌細胞が血球を非自律的な影響を発揮させ、それによって腫瘍の成長を促進するメカニズムは、ほとんどとらえどころのないままです。」

報告された研究のために、チームは遺伝的に修正されました ショウジョウバエ。 「私たちは、免疫系が私たちのものに似ており、研究室での研究のための強力なモデルシステムを提供するため、遺伝子組み換えフルーツハエを使用して癌を研究しました」とヒルカは言いました。 「私たちは眼の組織に小さな腫瘍を作成し、蛍光マーカーを使用して、顕微鏡下でがん細胞とマクロファージをリアルタイムで追跡しました。」

これらの細胞がどのように相互作用するかを理解するために、研究者は遺伝子をオン /オフにし、特定のタンパク質を添加または除去し、腫瘍の成長への影響を測定しました。彼らは、死にかけている癌細胞を消費するマクロファージを観察し、このプロセス中に生成されるサイトカインシグナルを測定しました。

彼らは、成熟した食作用形質細胞と発癌性RASV12/の間の「予期しない細胞間相互作用」と呼ばれるものを発見しました。スクリブ 細胞、十分に確立されています ショウジョウバエ 悪性腫瘍のモデル。彼らの研究は、果物中のマクロファージが死にかけている癌細胞を摂取すると、ヒトIL-6に似たタンパク質であるupd3と呼ばれる炎症性サイトカインを産生することを示しました。このUpd3は、生きている癌細胞内のJAKおよびSTATタンパク質を活性化します。

これらのタンパク質は通常、免疫応答と組織修復を調整しますが、がん細胞はこのプロセスをハイジャックします。それらは独自のUpd3を生成する遺伝子をオンにし、JAKとSTATの活性化を強化し、腫瘍の成長を促進します。 「成熟したプラスマトサイトは、カスパーゼ活性化RASV12/スクリブ これらの腫瘍内の細胞は、特に、この貪食性相互作用を通じて、成熟したプラスマト細胞は炎症性サイトカインUpd3を分泌し、それによっての発現を誘導します。 upd 遺伝子とrasv12/のJAK/STATシグナル伝達の活性化スクリブ 腫瘍、最終的にその成長を促進します。」

癌細胞が死ぬと、マクロファージはそれらを消費し、炎症性サイトカインを生成します。これにより、生きている癌細胞のJAKおよびSTATタンパク質が活性化され、独自のUPD3を生成し、フルーツハエに成長促進フィードバックループを作成できます。 [Eri Hirooka, Nagoya University]その後、研究者たちは、死にかけている癌細胞を消費するマクロファージの能力を遺伝的に減少させると、Upd3産生を減少させると、腫瘍の成長が大幅に減少することを発見しました。この結果は、免疫細胞食作用を強化することは癌治療に常に有益であるという仮定に挑戦します。多くの治療法は免疫細胞活性を高めることを目指していますが、この研究は裏目に出る可能性があることを示しています。

結果は、癌細胞が予想よりもcunningであることを示しています。免疫細胞から成長信号を受け取るだけでなく、独自のUpd3を生成することにより、これらのシグナルを積極的に高めます。チームが指摘した調査結果は、Rasv12/スクリブ 腫瘍は、感染、組織修復、および再生中に通常活性化されるこの保存されたサイトカイン増幅メカニズムを採用して、独自の成長を加速します。免疫調節メカニズムの「そのような「ハイジャック」は、複雑なオルガン間コミュニケーションによって駆動される腫瘍の進行の重要な戦略を表している可能性があります。」

このメカニズムは、プロセス全体を開始する死にかけている癌細胞が腫瘍、特に進行した癌で一般的に見られるため、種全体で普遍的である可能性があります。

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