健康

鉄の過負荷：ダウン症候群の初期のアルツハイマー病の背後にある隠された犯人

USC Leonard Davis School of Gerontologyの科学者は、脳内の高レベルの鉄とダウン症候群とアルツハイマー病の両方の人々の細胞損傷の増加との間の重要な関係を発見しました。 この研究では、研究者は、ダウン症候群とアルツハイマー病（DSAD）と診断された人々の脳が、アルツハイマー病単独または診断のない人の脳と比較して、2倍の鉄と細胞膜の酸化的損傷の兆候を持っていることを発見しました。結果は、鉄によって媒介される特定の細胞死プロセスを指し示しており、調査結果は、ダウン症候群の個人でアルツハイマー病の症状がしばしばより早く、より深刻に現れる理由を説明するのに役立つかもしれません。 「これは、アルツハイマー病を発症するダウン症候群の人々の脳で見られるユニークで初期の変化を説明するのに役立つ主要な手がかりです」と、研究の主著者であり、USCレナードデイビススクールのエメリタスカレブフィンチ大学教授の研究室のポスドク研究員であるマックストーワルドは述べています。 「私たちは長い間、ダウン症候群の人々がアルツハイマー病を発症する可能性が高いことを知っていましたが、今では脳の鉄がどのように増加しているかを理解し始めています。」 ダウン症候群とアルツハイマー病 ダウン症候群は、染色体21の余分な3番目のコピーまたはトリソミーを持つことによって引き起こされます。この染色体には、アミロイドベータ（Aβ）の産生に関与するアミロイド前駆体タンパク質またはAPPの遺伝子が含まれます。 ダウン症候群の人は、2つではなくAPP遺伝子の3つのコピーを持っているため、このタンパク質をより多く産生する傾向があります。 60歳までに、ダウン症候群のすべての人の約半数がアルツハイマー病の兆候を示しており、これは一般集団よりも約20年前です。 「これにより、アルツハイマー病の研究にとって、ダウン症候群の生物学を非常に重要に理解することができます」と、研究の上級著者であるフィンチは述べています。 重要な発見は、フェロプトーシスを示しています 研究チームは、アルツハイマー病、DSAD、およびいずれかの診断のない個人から脳組織を寄付しました。彼らは、前頭前皮質 - 思考、計画、記憶に関与する脳の領域 - に焦点を当て、いくつかの重要な発見をしました。 DSAD脳ではるかに高い鉄レベル：他のグループと比較して、DSAD脳は前頭前野に2倍の鉄を持っていました。科学者は、この蓄積は、アルツハイマー病よりもDSADでより頻繁に発生し、より多くのAPPと相関しているマイクロブリードと呼ばれる小さな脳血管漏れから来ると考えています。 脂質に富む細胞膜へのより多くの損傷：細胞膜は脂質と呼ばれる脂肪化合物で作られており、化学ストレスによって簡単に損傷することができます。 DSAD脳では、チームは、アルツハイマー病のみまたはコントロール脳の量と比較して、脂質過酸化として知られるこのタイプの損傷のより多くの副産物を発見しました。 抗酸化防御システムの弱体化：チームは、脳を酸化的損傷から保護するいくつかの重要な酵素の活性が、特に脂質ラフトと呼ばれる細胞膜の領域でDSAD脳で低いことを発見しました。一緒に、これらの発見は、鉄依存性の脂質過酸化を特徴とする細胞死の一種であるフェロプトーシスの増加を示しています。「本質的に、鉄は蓄積し、細胞膜を損傷する酸化を促進し、自分自身を保護する細胞の能力を圧倒します。」 脂質ラフト：脳の変化のためのホットスポット 研究者は、細胞のシグナル伝達で重要な役割を果たし、APPのようなタンパク質がどのように処理されるかを調節する脳細胞膜の小さな部分 - 脂質ラフトに細心の注意を払いました。彼らは、DSAD脳では、脂質ラフトがアルツハイマー病や健康な脳と比較して、はるかに多くの酸化的損傷と保護酵素が少ないことを発見しました。 特に、これらの脂質RAFTSは、APPと相互作用してAβタンパク質を生成する酵素β-セクレターゼの活性の増加も示しました。より多くの損傷とより多くのAβ産生の組み合わせは、アミロイドプラークの成長を促進する可能性があり、したがって、ダウン症候群の人々のアルツハイマー病の進行を高速化するとフィンチは説明した。 まれなダウン症候群のバリアントは洞察を提供します 研究者はまた、「モザイク」または「部分的な」ダウン症候群の個人のまれな症例を研究しました。そこでは、染色体21の3番目のコピーは体細胞の小さなサブセットにのみ存在します。これらの個人は、脳により低いレベルのアプリと鉄があり、長生きする傾向がありました。対照的に、完全なトリソミー21とDSADを持つ人々は、寿命が短く、脳損傷のレベルが高かった。 「これらのケースは、アプリの量、そしてそれに付属する鉄が病気がどのように進行するかということで非常に重要であるという考えを本当に支持しています」とフィンチは言いました。 先を見ています チームは、彼らの発見は、特にアルツハイマー病のリスクが高いダウン症候群の人々にとって、将来の治療を導くのに役立つと言います。マウスの初期の研究では、薬物が金属イオンに結合し、身体を離れることを可能にする鉄を追いかける治療は、アルツハイマー病の病理の指標を減らす可能性があることを示唆している、とThorwaldは指摘した。 「脳から鉄を除去したり、抗酸化システムを強化するのに役立つ薬は、新しい希望をもたらすかもしれません」とソワルドは言いました。 「アミロイドのプラーク自体だけでなく、それらのプラークの発達を早めている可能性のある要因も扱うことがどれほど重要であるかを見ています。」 この研究は、国立衛生研究所国立研究所（P30-AG066519、R01-AG051521、P50-AG05142、P01-AG055367、R01AG079806、P50-AG05142、P30-AG06530、P30-AG06509、 T32AG052374、R01AG079806-02S1、およびT32-AG000037）;…