まとめ： 新しい研究では、カッパオピオイド受容体（KOR）をブロックする薬物を使用して、脳のドーパミンの不均衡を修正するための有望な戦略を特定しています。ドーパミンを異常に漏らす原因となるまれな突然変異を持つマウスモデルでは、KORブロッカーはこの漏れを減らし、通常の挙動を回復しました。
このアプローチは、ADHD、双極性障害、自閉症などの条件のためのより安全な治療の代替品を提供する可能性があり、これはしばしばドーパミンシグナル伝達の破壊に関連しています。重要なことに、この治療は突然変異のない動物に影響を与えず、副作用が少ない標的治療の可能性を示唆しています。
重要な事実：
- ターゲットアクション： korをブロックすると、DAT VAL559変異を伴うマウスのドーパミン輸送体の漏れが減少します。
- 行動回復： Korブロッカーは、健康な動物に影響を与えることなく、認知症状と強迫性症状を逆転させました。
- より広い意味： 調査結果は、複数のドーパミン関連脳障害を治療するための潜在的な新しい経路を提供します。
アミノ酸チロシンに由来する小分子であるドーパミンは、動き、気分、動機付けなど、注意や記憶を含む複数の認知機能を含む複数の必須脳機能の調節に重要な役割を果たします。
脳内のドーパミンシグナル伝達は複雑なプロセスであり、ドーパミンの効果を加速または遅くするための多くのメカニズムが整っています。ドーパミンが神経細胞から放出されると、「トランスポーター」と呼ばれる特別なタンパク質の活性を通じてシグナル伝達を制限する効率的な除去が発生し、脳内のドーパミンのより短い作用が確保されます。
研究者は、KORブロッカーでのさらなる作業により、現在利用可能なものよりもこれらの変化がより良い治療オプションを示す脳障害の影響を受けた個人に与える可能性があると考えています。クレジット：Neuroscience News
ドーパミンシグナル伝達の破壊は、ADHD、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、物質使用障害、依存症など、いくつかの神経精神障害に関連しています。
思考、気分、報酬の脳メカニズムを調節するドーパミンの力により、科学者はその行動を制御するためのより良い方法を探し続けています。
ジャーナルで新しく公開された研究で 分子精神医学フロリダアトランティック大学とその協力者の研究者は、ドーパミンシグナル伝達の変化を示す複数の障害に対する潜在的に安全で効果的な治療法を発見しました。 「キー？」カッパオピオイド受容体（KOR）と呼ばれる特定のタンパク質を標的とする分子。
オピオイドは、一般的に強力な精神活性効果を持つ強力な鎮痛剤として知られています。それらは脳のドーパミンシグナル伝達を増加させ、繰り返しの使用を促進し、時間が経つにつれて中毒につながる楽しい感覚を生み出します。
内因性および違法なオピオイド分子の両方が、受容体と呼ばれるシグナル伝達タンパク質に作用します。しかし、すべてのオピオイド受容体は同じではありません。
現在の研究では、研究者はオピオイド受容体のサブタイプであるKORを標的としました。これは、活性化された場合、ドーパミンの放出を減少させ、シナプスドーパミン輸送体の利用可能性を高め、それによってドーパミンシグナルを停止することにより、シナプスドーパミンレベルを低下させる可能性があります。科学者はkorを活性化する代わりに、それをブロックできる薬を使用しました。しかし、これはドーパミンを高めることで依存症を引き起こしませんか？
Fau Stiles-Nicholson Brain Instituteの上級著者であるRandy D. Blakely博士、David JS NicholsonのNeuroscienceの著名な教授、FauのCharles E. Schmidの生物科学科学科学の生物科学科学科学の教授であるRandy D. Blakely博士は、次のように述べています。
「一部の人々にとって、DAT VAL559として知られるまれな遺伝的突然変異により、ドーパミン輸送体は「後方に走る」ようにし、ドーパミンを吸い去るのではなくシナプスに漏らし、トランスポーターを効率的なナノヴァクウムクリーナーからナノ漏れの多い蛇口に変えます。」
しかし、シナプスにドーパミンを漏らすことは、シナプスのドーパミンを高めて中毒につながるべきではありませんか？
Blakelyによると、陶酔感を引き起こし、依存症につながる可能性のあるドーパミンの急激な上昇とは異なり、漏れやすい輸送体を介してドリブルするドーパミンは、受容的な脳細胞が私たちの思考と感情を微調整するために作用するドーパミンの通常の急速な上昇を検出することを困難にします。
「DAT VAL559の遺伝的変異体は、ADHD、ASD、BPDの診断のある個人で発見されています」とBlakely氏は述べています。 「これにより、KORSブロックが漏れやすいドーパミン輸送体の発現を減らし、それにより実際にドーパミンシグナル伝達を正常化し、通常の認知と行動を回復できるかどうかを熟考することになりました。」
研究の結果は、これが実際にそうであることを明らかにしています。 10年以上前、Blakelyのチームと協力者は、マウスが変異を表現するように設計されたマウスが、認知障害および強迫性障害のある個人に見られる特徴と、性的依存の方法での精神刺激反応の変化と一致する可能性のある行動の変化を示すことを実証しました。
研究者がこれらのマウスに長時間作用型のKORブロッキング薬を投与したとき、彼らは、薬剤が通常ドーパミンに遭遇する細胞表面での変異輸送体の発現を減らし、ドーパミンの漏れがドーパミン受容体に到達するのを防ぎ、変異マウスで見られる複数の行動障害を修正することを発見しました。
「私たちの研究は、DATがどのように発現、活性化、または抑制されるかに問題がある場合、脳はドーパミンの利用可能性の状態を変え、精神科医が不注意または強迫性、および反応性と感情のパターンと表現する特性を生み出す可能性があることを示しています」コペンハーゲン。
Mayerは、Korをブロックすることで、少なくともマウスでは、この問題を解決する方法を見つけたと言います。
「DAT変異はまれであるため、私たちの発見は医学的に重要であると考えられるかもしれません」とBlakely氏は述べています。
「しかし、私たちと他の人々は、DATタンパク質が細胞内の複数の経路によって敏感に調節されていることを発見しました。これらの経路のいずれかの変化と、ドーパミンが放出され、作動する方法を調節する変化は、Korブロッカーの恩恵を受ける行動障害を引き起こす可能性があります。」
しかし、ブレイクリーは、ドーパミンシグナル伝達の調節不全が診断の根底にある問題ではない場合、コルを敵対する可能性があると反対の効果をもたらす可能性があると述べています。重要なのは、障害に寄与するドーパミン変化のタイプを定義することです。
特に、研究で評価された行動については、通常のDATタンパク質を持つ動物は、与えられた用量でkor拮抗薬にさらされたときに行動の変化を示すことができず、副作用に対する程度の保護を示唆しています。
研究者は、KORブロッカーでのさらなる作業により、現在利用可能なものよりもこれらの変化がより良い治療オプションを示す脳障害の影響を受けた個人に与える可能性があると考えています。
また、DAT VAL559変異は性依存性の行動変化をもたらしますが、korをブロックすると、男性と女性に見られる明確な変化が改善され、少なくともマウスではkorブロッカーの有用性が性別に限定されないことを示唆しています。
「DAT VAL559のような脳ドーパミンシグナル伝達を厳密に調節するタンパク質の遺伝的変異の発見は、どんなに希少であっても、より一般的な疾患メカニズムに関する洞察を提供できる」と、Sammanda Ramamoorthy博士は語っています。
研究の共著者は、Fau Schmidt College of Medicine of Medicine and Stiles-Nicholson Brain InstituteのAdele Stewart博士です。 Durairaj Ragu Varman、Ph.D。、およびLankupalle D. Jayanthi博士、バージニア州連邦大学;エイミーE.モリッツ博士;ジェームズ・D・フォスター博士;ロクサーヌA.ヴォーン博士、ノースダコタ大学医学部健康科学大学。アンソニー・W・オーウェンズとリネット・C・ドーズ博士、テキサス大学サンアントニオ大学健康科学センター。およびRaajaram Gowrishankar、Ph.D。;ミシェル・ヴェレス;キリア・ウィッカム;ハンナフェルプス;ラニア・カタミッシュ;マクシミリアン・ラビル、ファウ・シュミット・カレッジ・オブ・メディシン。
資金： この作品は、オーストリア科学アカデミーのマイヤーへのマックス・カデ・フェローシップ、BBRFからスチュワートにナルサドの若い捜査官の付与、NIHはP20 GM103442を養成することでサポートされています。 R01DA054694からRamamoorthyとJayanthiへ。
この神経科学研究ニュースについて
オリジナルの研究： オープンアクセス。
「カッパオピオイド受容体拮抗作用は、疾患関連ドーパミン輸送体バリアントによって誘発されるリン酸化、人身売買、および行動を回復します」ランディ・D・ブレイクリーら 分子精神医学
抽象的な
カッパオピオイド受容体拮抗作用は、疾患関連ドーパミン輸送体バリアントによって誘発されるリン酸化、人身売買、および行動を回復します
異常なドーパミン（DA）シグナル伝達は、統合失調症、双極性障害（BPD）、自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害、および注意欠陥/多動性障害（ADHD）に関係しています。
これらの障害の治療は、虐待責任の高い薬剤であるADHDの治療のためのD-アンフェタミンとメチルフェニデートの治療的使用によって例示されるように、不十分なままです。
カッパオピオイド受容体（KORS）はDAニューロンで発現し、DAの放出とクリアランスを調節し、KORSをターゲットにすることは、摂動DAT機能によって破壊されたDAシグナルの正規化への代替アプローチも提供する可能性があることを示唆しています。
ここでは、KOR刺激が野生型DATにおけるThr53の表面輸送の強化とリン酸化につながることを示しています。
さらに、これらの効果は、ex vivo製剤におけるdat val559のkor拮抗作用によって救助される可能性があります。重要なことに、kor拮抗作用は、in vivo daの放出と、DAT VAL559マウスで観察された性依存性の行動異常でも修正されました。
虐待の責任が低いことを考えると、Human DA関連障害の構成モデルを用いた研究では、DA関連の脳障害を治療する薬理学的戦略としてのKor拮抗作用の考慮事項を強化します。
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#オピオイド受容体をブロックすると健康的なドーパミンバランスが回復する可能性があります
2025-05-31 15:31:00