新しいUCLAの研究では、DNAのミスマッチ修復遺伝子がニューロンの損傷と運動障害を促進することにより、ハンティントン病で重要な役割を果たすことが明らかになりました。これらの遺伝子、特にMSH3およびPMS1を標的とすることは、この病気の有望な治療手段を提供する可能性があります。
ハンティントン病におけるニューロンの脆弱性を理解する
ハンティントン病は、衰弱する遺伝性神経変性障害であり、通常は成人期に始まり、徐々に悪化します。それは、運動制御、運動スキル学習、言語、および認知機能に重要な脳領域のニューロンの損失につながります。遺伝的原因は、の突然変異です ハンティンティン CAGリピートの異常な拡大を含む遺伝子 – ヌクレオチドシトシン（C）、アデニン（A）、およびグアニン（G）が異常に繰り返すDNAの配列。通常、シーケンスは10〜35回繰り返されますが、ハンチントン病の人では36回以上繰り返される可能性があり、ニューロンに毒性のある変異タンパク質をもたらします。この遺伝的原因は30年以上知られていますが、この変異が病気を引き起こす正確なメカニズムは謎のままです。
ハンティントン病の長年の謎の1つ、および実際には他の多くの神経変性状態が、すべての細胞に存在する変異したハンティチンタンパク質が特定の種類のニューロンに選択的に影響する理由です。この新しい研究は、この現象を理解するための重要なステップを提供します。
最近のヒト遺伝学では、ハンティントン病の「修飾子」を含むいくつかのDNA領域が特定され、病気に影響を与える可能性があります。興味深いことに、これらの領域の多くは、DNAの不一致修復に関与する遺伝子を含んでいます。ジャーナルに掲載されたUCLA研究 細胞ここで、これらのミスマッチ修復遺伝子の特定のサブセットが疾患の重要なドライバーであり、その脆弱なニューロンへの影響を明らかにします。
「ハンティントン疾患の患者の修飾子である同じDNAミスマッチ修復遺伝子を示しています。マウスモデルで最も脆弱なニューロンでのみペースの速い疾患プロセスを駆動し、病気の表現型のカスケードにつながります」ウィリアム・ヤン、UCLA保健局精神医学およびバイオビハビオール科学の教授、アルツハイマー病のテリーセメルチェアでの研究と治療 セメル研究所。
ミスマッチ修復遺伝子のターゲティング
Yangと彼のチームは、病気の特徴を観察するために必要な多くのCAGリピートを備えたマウスモデルを使用しました。彼らは、6つのミスマッチ修復遺伝子を含む9つのハンティントン疾患患者由来修飾遺伝子が疾患の特性に影響を与える可能性があるかどうかを調査しました。マウスモデルは明白な神経細胞死を示しませんが、遺伝子発現の調節不全や疾患の特徴である変異剤ハンチチンタンパク質凝集体の蓄積など、他の重要な疾患様表現型を示します。
この研究では、ミスマッチ修復遺伝子のサブセット、特にMSH3およびPMS1のサブセットを欠くマウスは、遺伝子発現障害の有意な改善と変異体ハンチチン凝集体の減少を示していることがわかりました。さらに、MSH3を標的とすると、運動障害と歩行障害、シナプスタンパク質レベルの改善、およびグリア細胞過剰反応性が低下しました。
CAGリピート拡張
この研究は、修復遺伝子が疾患プロセスにどのように影響するかについても光を当てています。チームは、これらの遺伝子が最も脆弱なニューロンでのCAG繰り返しの迅速な拡張率を促進し、この拡大が変異体ハンチチン凝集と遺伝子発現調節不全に重要であることを発見しました。
「これらの顕著な結果は、ミスマッチ修復遺伝子のサブセットがこれらのニューロンで最速のCAGリピート拡大を授与するため、脆弱なニューロンの病気を促進していることを示しています」とYang氏は述べています。患者、ミスマッチ修復遺伝子駆動の繰り返し拡大、およびHDの選択的ニューロンの脆弱性。」
治療的意味と将来の方向
この研究の発見は、重要な治療上の意味を持ち、特定のミスマッチ修復遺伝子、特にMSH3およびPMS1を標的とすることで、ハンチントン病を治療するための有望な戦略を提供できることを示唆しています。癌に関連する他のミスマッチ修復遺伝子とは異なり、これらの遺伝子はより安全な治療標的を提供する可能性があります。さらに、この研究は、これらの遺伝子を標的とする治療法が、病気の影響を受けたさまざまな脳領域で広範囲にわたる利益をもたらす可能性があることを示しています。
この研究はに掲載されました 細胞。
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#DNA修復遺伝子はハンチントン病を促進しますとUCLA研究は発見しています
2025-02-21 09:04:00