科学者は、オキシステロールの上昇がリソソームでABCA1をトラップし、コレステロール代謝を破壊し、アルツハイマー病のリスクを増加させることを発見しました。オキシステロールを下げると、ABCA1機能が回復し、炎症が減少し、新しい治療アプローチが示唆されました。
研究者は、動物モデル、ヒト脳組織、および分子分析を組み合わせて、脳内のアルツハイマー病、細胞機能の問題、コレステロールとの関係を明らかにしました。
USCのKeck School of Medicineの研究チームは、特にアルツハイマー病のAPOE4遺伝的リスクを持つ個人において、炎症と老化を促進する細胞経路のメカニズムを特定しました。彼らの研究はまた、細胞を健康な状態に復元する方法を明らかにし、治療のための潜在的な新しい道を提供します。この発見は、ATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）タンパク質の10年にわたる調査の結果であり、最近ジャーナルに掲載されました。 分子神経変性。
以前の研究では、脳の中で「良い」コレステロールと呼ばれる低レベルのHDLコレステロールがアルツハイマー病のリスクを高めることが示されています。このリスクは、正しく機能するときにHDLを生成する原因となるタンパク質であるABCA1の機能障害に関連しています。
しかし、これらの問題を修正するには、プレイ中の正確な生物学的メカニズムを理解する必要があります。これらの詳細は、明らかなパラドックスに直面した研究者を長く逃れています。アルツハイマー病の影響を受けた脳では、ABCA1分子は増加しましたが、その活性は減少しました。
「これは難問を提示しました。脳にはHDLが少なくなりますが、それを増やすタンパク質が増加します。明白な質問は、そのタンパク質がそれが想定されるように機能しているのかということです。研究の対応する著者であるHussein Yassine医師は医学および神経学の教授であり、Keck School of Medicineのパーソナライズされた脳健康センターのディレクターであると述べました。
細胞メカニズムを明らかにします
Keck School of Medicineの研究員であるShaowei Wang（MD）が率い、一部は国立衛生研究所によって資金提供されており、科学者はさまざまな方法を使用して脳細胞内で展開するプロセスを特定しました。彼らは、アルツハイマー病の影響を受けた人の脳の中で、またはAPOE4遺伝子を運んだ人が病気のリスクが高いことを発見しました。、 ABCA1は増加しましたが、通常は廃棄物をクリアする細胞の一部に閉じ込められました。その変化は、オキシステロールとして知られるコレステロールの修正形態の上昇に関連していました。オキシステロールを下げると、動物モデルとヒト幹細胞の両方で、閉じ込められたABCA1が解放され、その健康状態への経路が回復しました。
オキシステロールを下げることは、アルツハイマー病を最も初期の段階で防止または治療する新しい方法である可能性がある、とヤシーンは言った。 ABCA1を増やすことでHDLを増やすことを目的とした過去の臨床試験は失敗しました。この研究では、最終的にその理由が説明されています。閉じ込められたABCA1を放出することなく、経路は必要に応じて機能することはできません。
「これにより、アミロイドまたはタウを下げる以外の新薬ターゲットが提供されます。病気の進行ではるかに早く起こるコアの問題に対処する新しい標的が必要です」とヤシーンは言いました。
ABCA1経路のリセット
研究者は、アルツハイマー病のマウスモデルと人間の脳組織の死後サンプルの両方で、ABCA1経路を分析することから始めました。彼らは、ABCA1がリソソーム内に閉じ込められているのを観察しました。これは、廃棄物の分解と清算の原因となる細胞構造です。
その理由を見つけるために、彼らはタンパク質や脂質に深く飛び込むプロテオミクスや脂質を含む一連の発見実験を実行し、ABCA1の問題を説明するのに役立つ他の分子の変化を探すために。 USCのAlfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciencesの研究者からの支援を受けて、彼らはまた、多くの形態のコレステロールのレベルを測定しました。これらの分析により、オキシステロールとして知られるコレステロールの酸化型が細胞内に蓄積していることが明らかになりました。
研究者は、オキシステロールレベルの上昇によりABCA1がリソソーム内に閉じ込められると推測しました。これにより、ABCA1は健康なHDLコレステロールを生成することができませんでした。また、炎症と細胞の老化を引き起こしました。これは、細胞が複製を停止する老化とアルツハイマー病に共通する状態です。
これらの発見は、オキシステロールレベルを下げることで、ABCA1経路をその正常状態に戻すのに役立つことを示唆しました。マウスでは、研究者はシクロデキストリンと呼ばれる薬物を使用してオキシステロールを下げ、閉じ込められたABCA1を解放し、細胞の老化と神経炎症を減らしました。彼らは、ヒト幹細胞から成長した脳細胞で同様の研究を繰り返し、シクロデキストリンがオキシステロールレベルを低下させ、炎症を減少させることを発見しました。
新しい治療目標
この研究は、アルツハイマー病の初期の変化の潜在的な説明を提供し、アミロイドプラークとタウのもつれの特徴的な蓄積に先行する可能性があると研究者は述べた。
「これは、アルツハイマー病についてこれまでのところ私たちが知っていることによく合います」とヤセインは言いました。 「アミロイドとタウが蓄積する理由を止めて尋ねると、重要な廃棄物リサイクルシステムが機能していないために起こっているのはもっともらしいです。」
アルツハイマー病のリスクがある人や最も早い段階でのオキシステロールを低くする薬物は、病気の進行を防ぐのに役立つかもしれないと彼は言った。
Wang、Yassine、およびその同僚は、サイトゾルホスホリパーゼA2（CPLA2）として知られる細胞酵素の役割も調査しています。 ABCA1経路と同様に、CPLA2の問題は、後に脳の炎症を引き起こす酸化にもつながります。 CPLA2を阻害すると、アルツハイマー病を予防または治療する別の方法が提供される場合があります。
「これらの酸化プロセスを推進するものを理解することは、アルツハイマー病の研究者にとって次のフロンティアかもしれません」とヤシーンは言いました。
参照：「コレステロール蓄積によって誘導される細胞老化は、APOE4のリソソームABCA1およびADによって媒介されます」とBoyang Li、Jie Li、Zhiheng Cai、Cristelle Hugo、Yi Sun、Lu Qian、Julia TCW、Helena C.ディクマン、アイザック・アサンテ、スタン・G・ルーイ、デビッド・A・ベネット、ゾーイ・アルバニタキス、アラレ・T・レマーリー、ビラル・E・カーマン、フセイン・N・ヤシー、2025年2月4日、 分子神経変性。
2：10.1186/s13024-025-00802-7
この作業は、老化に関する国立研究所によってサポートされていました [RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518, P30AG066530, R01AG082362, K01AG062683, P30AG10161, P30AG72975 and R01AG15819];アルツハイマー病の創薬財団 [GC-201711-2014197] そして、VranosとTiny FoundationsとMs. Lynne Naussからの寄付。
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#科学者は主要なアルツハイマー病の経路を回復します
2025-02-16 16:26:00