10-SLFは、FKBP12とFBXW7-R465Cの間の成分複合体の形成を誘導します。クレジット： Journal of the American Chemical Society （2025）。 doi：10.1021/jacs.4c17331
Abbvieとの先駆的なコラボレーションで、ノースウェスタンの研究者は、細胞から有害なタンパク質を標的にして除去することにより、癌を治療する潜在的に癌を治療する新しい方法を発見しました。
「標的タンパク質分解」（TPD）と呼ばれる医学と研究における新たなアプローチは、特別化合物を使用して、細胞の天然機械が癌のような疾患を引き起こすタンパク質を破壊するのを助けるために働きます。
TPDは、小分子または生物学的薬物を使用して、腫瘍細胞の除去のために不要なタンパク質にタグ付けされています。特別化合物は仲人のように作用し、細胞内の天然タンパク質診断系に不要なタンパク質を近づけます。
タグ付け分子の1つは、プロタックと呼ばれる分子の2つの端を持っています。1つの端は標的タンパク質に結合し、もう1つはE3リガーゼと呼ばれる廃棄酵素に接続します。 E3リガーゼは取り付けられたら、不要なタンパク質に分子の「ゴミ信号」をタグ付けし、細胞に分解するように指示します。
FBXW7-R465Cに結合する特別な化合物を作成することにより、北西部のチームは、この変異タンパク質に他の腫瘍促進タンパク質の分解を促進するように指示することができました。 FBXW7タンパク質の欠陥がある変異した癌細胞のみが影響を受け、健康な細胞が無傷のままです。この選択性は、有毒な副作用の可能性を劇的に減少させます。
「KRAS-G12Cなどの特定の変異タンパク質の標的化は、医学の多くの分野で成功したアプローチでした」と、化学の助教授であり、研究に対応する著者であるXiaoyu Zhang氏は述べています。 「しかし、この戦略は、タンパク質分解のために変異体E3リガーゼを標的とするためにTPDフィールドにまだ適用されていません。
「我々の研究は、FBXW7-R465C変異体が、有害なタンパク質を分解するために、二機能性の小分子によって標的にされる可能性があることを示しています。」
Zhangは、Life Processes Institute（CLP）の化学のメンバーです。研究所は、人間のタンパク質の研究と人間の健康と病気への影響の最前線にあります。
「この研究で標的にされた変異体は癌では非常に一般的ですが、しばらくの間機能していないと考えられていました。私たちの仕事は、それが機能を保持するだけでなく、治療上の利益のために利用できることを刺激的に示唆しています」とZhang’s Labの勉強と大学院生。 BASUは、現在の大学の大統領フェローであり、CLPの博士課程のトレーニングプログラムの元メンバーです。
この研究は、Abbvieと協力して実施されました。 Zhangのラボは、TPDアプリケーションのFBXW7-R465C変異の可能性を実証しましたが、AbbvieチームはTPDでの役割を支持する重要な証拠を提供するために生化学的専門知識を適用しました。
「この突然変異を活用する分子を設計することにより、この突然変異を運ぶ癌細胞の標的タンパク質を選択的に分解することができました。このアプローチは、健康な細胞を標的にしながら病気の細胞を標的とすることができるがん特異的療法の開発におけるゲームチェンジャーになる可能性があります。」バスは言います。
詳細：
Ananya A. Basu et al、標的タンパク質分解のためのFBXW7体細胞変異体R465Cを利用する、 Journal of the American Chemical Society （2025）。 doi：10.1021/jacs.4c17331
引用：新しいタンパク質タグ戦略を活用すると、2025年2月13日から取得された新しいルート（2025、2月13日）
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