USCのケック医学部の研究者チームは、特にAPOE4遺伝的リスクを負う人々の間で、細胞炎症と老化を引き起こし、アルツハイマー病に関連する細胞経路の詳細を解き放ちました。彼らはまた、細胞を健康な状態に戻す方法を見つけ、治療に対する新しい潜在的なアプローチを明らかにしました。この研究、ATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）として知られるタンパク質に関する10年の研究の集大成は、ジャーナルに掲載されたばかりです 分子神経変性。
「これは難問を提示しました。脳にはHDLが少なくなりますが、それを高めるタンパク質は増加しています。明らかな質問は、タンパク質はそれが考えられているように働いているのですか？この研究の対応する著者であるフセイン・ヤッシーヌ医学博士、医学と神経学の教授であり、ケック・スクール・オブ・メディシンのパーソナライズされた脳健康センターのディレクター。
Keck School of Medicineの研究員であるShaowei Wang（MD）が率い、一部は国立衛生研究所によって資金提供されており、科学者はさまざまな方法を使用して脳細胞内で展開するプロセスを特定しました。彼らは、アルツハイマー病の影響を受けた人の脳で、またはAPOE4遺伝子を運んだ人が病気のリスクが高いことを発見しました。、 ABCA1は増加しましたが、通常は廃棄物をクリアする細胞の一部に閉じ込められました。その変化は、オキシステロールとして知られるコレステロールの修正形態の上昇に関連していました。オキシステロールを下げると、動物モデルとヒト幹細胞の両方で、閉じ込められたABCA1が解放され、その健康状態への経路が回復しました。
オキシステロールを下げることは、アルツハイマー病を最も初期の段階で防止または治療する新しい方法である可能性がある、とヤシーンは言った。 ABCA1を増やすことでHDLを増やすことを目的とした過去の臨床試験は失敗しました。この研究では、その理由が最終的に説明されています。閉じ込められたABCA1を放出することなく、経路は必要に応じて機能することはできません。
これにより、アミロイドまたはタウを下げる以外の新薬ターゲットが提供され、病気の進行ではるかに早く起こるコアの問題に対処する新しい標的が必要です。」
Hussein Yassine、MD、医学および神経学の教授であり、ケック医学部のパーソナライズされた脳健康センターのディレクター
ABCA1経路のリセット
研究者は、アルツハイマー病のマウスモデルと人間の脳組織の死後サンプルの両方で、ABCA1経路を分析することから始めました。彼らは、ABCA1がリソソーム内に閉じ込められているのを観察しました。これは、廃棄物の分解と清算の原因となる細胞構造です。
その理由を見つけるために、彼らはタンパク質や脂質に深く飛び込むプロテオミクスや脂質を含む一連の発見実験を実行し、ABCA1の問題を説明するのに役立つ他の分子の変化を探すために。 USCのAlfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciencesの研究者からの支援を受けて、彼らはまた、多くの形態のコレステロールのレベルを測定しました。これらの分析により、オキシステロールとして知られるコレステロールの酸化型が細胞内に蓄積していることが明らかになりました。
研究者は、オキシステロールレベルの上昇によりABCA1がリソソーム内に閉じ込められると推測しました。これにより、ABCA1は健康なHDLコレステロールを生成することができませんでした。また、炎症と細胞の老化を引き起こしました。これは、細胞が複製を停止する老化とアルツハイマー病に共通する状態です。
これらの発見は、オキシステロールレベルを下げることで、ABCA1経路をその正常状態に戻すのに役立つことを示唆しました。マウスでは、研究者はシクロデキストリンと呼ばれる薬物を使用してオキシステロールを下げ、閉じ込められたABCA1を解放し、細胞の老化と神経炎症を減らしました。彼らは、ヒト幹細胞から成長した脳細胞で同様の研究を繰り返し、シクロデキストリンがオキシステロールレベルを低下させ、炎症を減少させることを発見しました。
新しい治療目標
この研究は、アルツハイマー病の初期の変化の潜在的な説明を提供し、アミロイドプラークとタウのもつれの特徴的な蓄積に先行する可能性があると研究者は述べた。
「これは、アルツハイマー病についてこれまでのところ私たちが知っていることによく合っています」とヤセインは言いました。 「アミロイドとタウが蓄積している理由を止めて尋ねると、重要な廃棄物リサイクルシステムが機能していないために起こっているのはもっともらしいです。」
アルツハイマー病のリスクがある人や最も早い段階でのオキシステロールを低くする薬物は、病気の進行を防ぐのに役立つかもしれないと彼は言った。
Wang、Yassine、およびその同僚は、サイトゾルホスホリパーゼA2（CPLA2）として知られる細胞酵素の役割も調査しています。 ABCA1経路と同様に、CPLA2の問題は、後に脳の炎症を引き起こす酸化にもつながります。 CPLA2を阻害すると、アルツハイマー病を予防または治療する別の方法が提供される場合があります。
「これらの酸化プロセスを推進するものを理解することは、アルツハイマー病の研究者にとって次のフロンティアかもしれません」とYassineは言いました。
この研究について
YassineとWangに加えて、この研究の他の著者は、Boyang Li、Jie Li、Zhiheng Cai、Cristelle Hugo、Yi Sun、Helena Chui、Isaac Asante、Bilal Kerman、南カリフォルニア大学USC医学部のBilal Kermanです。南カリフォルニア大学、薬局および医薬品科学のアルフレッドE.マン学校のダンテディクマンとスタンG.ルイ。マサチューセッツ州ボストンのボストン大学、チョーバニアン＆アヴェヴェディアン医学部のルーチアンとジュリアTCW。イリノイ州シカゴのラッシュ大学医療センターのデビッド・ベネットとゾーイ・アルバニタキス。メリーランド州ベセスダの国立衛生研究所の国立心臓のハートからのアラン・レマリー。
この作業は、老化に関する国立研究所によってサポートされていました [RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518, P30AG066530, R01AG082362, K01AG062683, P30AG10161, P30AG72975 and R01AG15819];アルツハイマー病の創薬財団 [GC-201711-2014197] そして、VranosとTiny FoundationsとMs. Lynne Naussからの寄付。
ソース：
ジャーナルリファレンス：
王、S。、 et al。 （2025）。コレステロールの蓄積によって誘導される細胞老化は、APOE4およびADのリソソームABCA1によって媒介されます。 分子神経変性。 doi.org/10.1186/S13024-025-00802-7。
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2025-02-11 01:58:00