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2025-01-23 05:02:00
卵巣がんは治療が難しいことで知られています。
クレジット: iStock.com/Elena Nechaeva
卵巣腫瘍は取り除くのが非常に困難です。科学者たちは、免疫システムを活用して助ける方法を考え出しています。
卵巣がんは治療が難しいことで知られており、特に転移性卵巣がんは外科的切除や化学療法といった標準治療に抵抗力があることが多いです。卵巣を完全に摘出した場合でも、がん細胞が残り、体に悪影響を与える可能性があります。
卵巣がんが危険なのは、体の免疫システムが機能不全に陥るためです。 「卵巣がんには敵対的な微環境があるという考えがあります」と彼は言った。 ロディ・オコナー、ペンシルベニア大学の免疫学者。腫瘍に近い領域にある体の T 細胞は、免疫反応を高めて癌細胞を殺すという通常の能力を失います。
卵巣がんには敵対的な微環境があるという考えがあります。
– ロディ・オコナー、ペンシルベニア大学
現在、ワイル・コーネル・メディスンの科学者たちは、これが特定の分子経路によって起こることを発見しました。 脂肪密売の責任者 卵巣がんの間、T 細胞は調節不全になります (1)。彼らはこの経路を標的とする治療法を設計し、それが転移性卵巣がんの除去を改善することを発見しました。著者らは、これらの発見は、これらの扱いにくいがんをより効果的に標的とする次世代の免疫療法の開発に役立つ可能性があると述べている。
フアン・クビジョス・ルイスこの研究を主導したワイル・コーネル医科大学の免疫学者は、がんの発生時に免疫系が代謝的にどのように変化するかを解明することに興味を持っている。クビジョス・ルイスの研究室の博士研究員、 ファン・ソンミンらは、トランスジェリン 2 (TAGLN2) と呼ばれる細胞骨格の組織化に関与するタンパク質が、卵巣腫瘍由来の T 細胞で強く抑制されていることに気づきました。 「これまで本当に感謝したことがなかった [protein] 」と、この研究の共著者であるファン氏は述べた。
科学者らは文献を検索した結果、TAGLN2 が T 細胞の脂質取り込みに関与していることを発見しました。卵巣がん患者から T 細胞を分離したところ、健康な対照の T 細胞と比較して脂質の取り込みが損なわれていることがわかりました。彼らはまた、細胞への脂肪の輸送に重要なタンパク質である脂肪酸結合タンパク質 5 (FABP5) が、卵巣がん患者の T 細胞内の間違った場所に局在していることも確認しました。
TAGLN2 と FABP5 の間の潜在的な関連性を調査するために、研究チームは免疫沈降実験を実施し、FABP5 と TAGLN2 が犯罪における生物学的パートナーであることを発見しました。通常、それらは互いに結合されています。 TAGLN2 がなければ、FABP5 は適切に機能できず、これらの腫瘍に隣接する T 細胞における脂質の取り込みが損なわれることになります。
次の謎は、何が T 細胞の TAGLN2 を下方制御しているのかということでした。それを行うために、Cubillos-Ruizと彼のチームは、その周囲のゲノム領域を調べました。 タグルン2 これらの T 細胞の遺伝子を調べて、転写因子タンパク質が結合している場所を確認します。彼らは、小胞体ストレス（がん環境で一般的に見られる現象）に関連する転写因子の結合部位がいくつかあることを発見しました。彼らは、これらのがんに隣接する T 細胞では、転写因子 X ボックス結合タンパク質 1 (XBP1) の活性がより高く、TAGLN2 タンパク質の発現を下方制御していることを発見しました。
つまり、これは、卵巣がんの際に T 細胞で調節不全が生じた重要なステップでした。がん環境は激しいストレスを生み出し、転写因子 XBP1 が結合して TAGLN2 をダウンレギュレートします。そして、TAGLN2 がなければ、FABP5 は適切に機能できませんでした。これらすべてが、これらの T 細胞における脂肪酸の取り込み障害を引き起こし、最終的には免疫応答の障害を引き起こしました。
明確なメカニズムを手に入れたCubillos-Ruiz氏とHwang氏は、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞を活用して、潜在的な新しい卵巣がん治療法を構築することを決定した。彼らは、キメラ内分泌受容体と呼ばれる特別なタイプのCAR Tを使用することから始めました。 (CER) T細胞これは、卵巣腫瘍に特有の内分泌ホルモン受容体を持つがん細胞を標的とするように設計されています (2)。次に科学者らは、TAGLN2 を過剰発現するように CER T 細胞を設計しました。彼らは、CER T細胞が卵巣がんマウスの腫瘍増殖を大幅に遅らせることを発見した。
「この論文から得られるメカニズムに関する洞察は素晴らしいです」と、この研究とは無関係のオコナー氏は語った。同氏は、卵巣がんは胃の大網の隣に存在することが多く、本質的には十分な量の脂質を含む脂肪カーテンであると指摘した。この論文は、がん細胞がこれらの近くの脂質を利用して成長を促進できるのに、T細胞は利用できない理由を説明するのに役立った、と同氏は述べた。
Hwang 氏は、他のどのような生物学的プロセス (おそらく代謝) が免疫細胞で調節不全になっており、より効果的な治療法を設計するために利用できるかに興味を持っています。 「将来的にこれらのCAR T療法を促進するために使用できる次のメカニズムは何ですか?」彼はこう考えた。
全体として、Cubillos-Ruiz と Hwang は、この発見を利用して、卵巣がんに対するより良い免疫療法を設計したいと考えています。 「この知識を他のタイプの細胞免疫療法、特に乳がんや膵臓がんなどの固形腫瘍に活用できることを願っています」とCubillos-Ruiz氏は語った。
参考文献
- ファン、S.-M. 他。 トランスジェリン 2 は T 細胞の脂質代謝と抗腫瘍機能をガードします。 自然 635、 1010 ～ 1018 年 (2024 年)。
- ペラレス・プカルト、A. 他。 卵胞刺激ホルモン受容体はほとんどの卵巣がんサブタイプで発現され、安全で効果的な免疫療法の標的です。 臨床がん治療 23、441–453 (2017)。
#脂肪酸の取り込みによる卵巣がん免疫療法の促進