- 脳脊髄液分析により、ハンチントン病の臨床診断の 23 年前に神経フィラメント軽タンパク質およびプロエンケファリンレベルの上昇が明らかになりました。
- 脳画像検査では、この時点で尾状核と被殻の萎縮が示されました。
- 血液中の体細胞シトシン-アデニン-グアニン反復伸張比の縦方向の増加は、脳萎縮を予測した。
脳脊髄液 (CSF) 神経フィラメント光 (NfL) タンパク質とプロエンケファリン (PENK) の変化は、臨床的に診断可能なハンチントン病の数十年前に出現しました。
臨床診断の約 23 年前、CSF 分析により、軸索損傷のマーカーである NfL タンパク質の上昇と、線条体中有棘ニューロンの状態の代用マーカーである PENK の減少により、神経変性の非常に初期の兆候が示されたとサラ・タブリジ博士は報告しました。ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン、および共著者。
これらの徴候は、主に尾状核と被殻における脳の萎縮を伴っていました。血液中の体細胞シトシン-アデニン-グアニン（CAG）リピート拡大率の縦方向の増加は、尾状核および被殻萎縮の重要な予測因子であると研究者らは書いている。 自然医学。
この研究は 2 つの重要な発見をもたらしたと、共著者であるユニバーシティ カレッジ ロンドンのレイチェル スカヒル博士は観察しました。
「まず、我々は、ハンチントン病遺伝子拡大を有する人が臨床運動診断を受けると予想される20年以上前に、重大な疾患プロセスである体細胞性CAGリピート拡大が血液中で検出できることを実証しました」と彼女は語った。 今日のメドページ。
「第二に、脳画像、血液、脊髄液から、最も初期の病理学的変化を示す初期の疾患マーカーを特定します」と彼女は述べた。
の 勉強 57人のハンチントン病患者と46人の対照者を4年半にわたって評価し、臨床診断の数十年前にヒトにおける体細胞CAGリピートの拡大と初期の脳変化との直接的な関連性を初めて確立した。
「この研究は大きな前進であり、将来のハンチントン病の予防試験への道を切り開くものだ」とタブリージ教授は語った。 今日のメドページ。 「また、アルツハイマー病などの他の神経変性疾患を理解し、それを介入する可能性についても、より広範な意味を持っています。」
ハンチントン病は、ハンチントン (HTT）遺伝子。この配列は、体細胞 CAG 拡張として知られるプロセスで継続的に拡張する傾向があり、神経変性を加速します。
研究では、ハンチントン病の拡大には 2 つの閾値が関係している可能性があることが示唆されています。1 つは体細胞の拡大につながる遺伝性の CAG 長で、もう 1 つは閾値を超えるとニューロンの機能不全や死が起こります。
これと一致して、今週発表された死後研究は、ニューロンが数十年間にわたって静かなリピート拡大を経験し、その後、CAGリピートが150を超えると一連の調節不全によって引き起こされるニューロン損傷を経験する可能性があることを示唆した。
で 細胞ボストンのマサチューセッツ工科大学とハーバード大学のブロード研究所のスティーブン・マッキャロル博士とその共著者らは、あるパターンを特定しました。 HTT CAGリピートは線条体投射ニューロンで拡大した。 40 個から 150 個の CAG への拡張には明らかな効果はありませんでしたが、150 個から 500 個以上の CAG を持つ線条体投射ニューロンは急速に変性し、死滅しました。
マキャロルらは、リピートトラクトは生後20年間、「時を刻むDNA時計」のようにゆっくりと成長すると推定した。 CAG が約 80 に達すると、その速度は加速しました。
Tabriziらは、ハンチントン病を発症するリスクがあり、機能は正常だが初期の神経変性が検出可能な程度の人には治療の余地がある可能性があると示唆した。神経変性プロセスの開始時に体細胞 CAG リピートの拡大を標的とすることにより、治療により臨床徴候の出現を遅らせたり、防止したりできる可能性があります。
「体細胞の拡大に影響を与えることが知られているDNA修復タンパク質を標的とする新しい治療法が開発中であるため、我々の結果は測定可能な疾患マーカーとの関連性を実証する上でタイムリーである」と研究者らは書いている。
開示
この研究はウェルカム・トラスト、CHDI財団などの支援を受けた。
Tabrizi 氏と Scahill 氏は利益相反は報告していません。
共著者らは製薬会社や非営利団体との関係を報告した。
一次情報源
自然医学
ソース参照: Scahill RIら「血液中の体細胞性CAGリピートの拡大は、臨床運動診断の数十年前にハンチントン病における神経変性のバイオマーカーと関連している」Nat Med 2025; DOI: 10.1038/s41591-024-03424-6。
二次情報源
細胞
ソース参照: Handsaker RE, et al「長い体細胞 DNA リピートの拡大がハンチントン病における神経変性を促進する」Cell 2025; DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.038。
1737160244
#ハンチントン病の診断の数十年前に脳の変化が現れる
2025-01-17 22:41:00