画像: 転移性乳がんに対する新しいアプローチには、循環がん細胞のミニ腫瘍が含まれます (写真提供: Trumpp/DKFZ)
肝臓、肺、脳などの重要な臓器への腫瘍の広がりである転移は、制御が困難な場合が多いため、がん治療における大きな課題となっています。近年の乳がん治療の大幅な進歩にも関わらず、転移は治療に対して一時的な反応しか示さないことが多いため、転移性乳がんは引き続き大きな障害となっています。これらの転移は、がん細胞が元の腫瘍から離れ、血流を通じて他の臓器に移動するときに始まります。これらの循環腫瘍細胞 (CTC) は非常にまれで、数十億の正常な血球の中に隠れているため、検出や研究が困難です。これまで、CTC を実験室で増殖させることができず、治療抵抗性の理解の進歩が妨げられていました。今回、研究者らは、乳がん患者の血液サンプルから安定した腫瘍オルガノイドを直接増殖させることに成功した。研究者らは、これらの小型腫瘍を使用して、がん細胞が生存し、治療に抵抗することを可能にする分子シグナル伝達経路を特定しました。この発見は、実験室実験でこれらの腫瘍細胞を特異的に標的にして排除するアプローチの開発につながりました。
ドイツがん研究センター（DKFZ、ドイツ、ハイデルベルク）を含む研究者チームは、循環腫瘍細胞のほんの一部だけが他の臓器に転移を形成する可能性があることを以前に示していた。これらの稀な転移「生殖細胞」は治療に耐性があり、単離が難しく、以前は実験室で増殖できなかったため、それらに対する標的療法の開発が困難でした。これらの細胞がどのようにして初期治療に耐えるか、またその抵抗力を促進するものを理解することは、そもそも乳がんの転移形成を防ぐのに役立つ可能性があります。最新の研究では、研究チームは乳がん患者の血液サンプルからCTCを増殖させ、研究室で安定した腫瘍オルガノイドに変換することに成功した。このプロセスには、以前は免疫不全マウスを使った長く複雑な手順が必要だった。
腫瘍細胞がどのように治療に対する耐性を獲得するかを研究するために、研究者らは病気のさまざまな段階からの腫瘍サンプルを必要としました。手術が必要な組織生検とは異なり、血液サンプルは簡単に採取でき、複数回採取できます。これらの患者固有の三次元オルガノイドは、病気の経過を通じて血液サンプルから繰り返し培養できるため、治療にもかかわらず腫瘍生存の背後にある分子機構を研究するのに理想的です。既存の抗がん剤の前臨床試験も、実験室でオルガノイドを使用して効率的かつ大規模に実行できます。 CATCH 臨床登録試験では、乳がん細胞の遺伝的多様性が分析されます。研究チームは、オルガノイドの培養の成功を通じて、CATCH試験の専門家と協力して、血流中でのCTCの増殖と生存をサポートする重要なシグナル伝達経路を特定した。
NRG1 (ニューレグリン 1) タンパク質は、これらの細胞にとって重要な「燃料」として機能します。がん細胞上の HER3 受容体に結合し、HER2 受容体とともに細胞の成長と生存を促進するシグナル伝達経路を活性化します。この「燃料」が枯渇したり、薬剤によって受容体がブロックされたりした場合でも、がん細胞は代替経路を活性化する可能性があります。これらの経路の 1 つは、FGFR1 (線維芽細胞増殖因子受容体 1) によって制御され、細胞の成長と生存の継続を保証します。この適応能力は、治療に対する抵抗性の背後にある重要なメカニズムです。しかし、研究者らは、オルガノイドにおけるNRG1-HER2/3およびFGFR経路を遮断すると、腫瘍細胞の増殖を効果的に停止し、細胞死を誘導できることを実証した。
「研究室で乳がん患者の血液からさまざまな時期にCTCを腫瘍オルガノイドとして増殖させる可能性は決定的な進歩である。これにより、腫瘍細胞がどのようにして治療に耐性をもつようになるのかの研究が大幅に容易になる」と同センター長のアンドレアス・トランプ氏は言う。 DKFZ の研究部門および HI-STEM のディレクター。 「これに基づいて、耐性のある腫瘍細胞を特異的に殺すことができる新しい治療法を開発することができます。もう1つの可能なアプローチは、耐性や転移の発生を軽減するか、最初から防ぐように既存の治療法を適応させることです。オルガノイドはこの方法は各患者に特有のものであり、それぞれの疾患に最適に適合する個別の治療法を特定または開発するのに適しています。」
#循環がん細胞から培養された微腫瘍は標的療法の開発に役立つだろう #病理学