グルカルピダーゼはメトトレキサート関連の AKI の転帰を改善する

メトトレキサート関連急性腎障害（AKI）患者は、グルカルピダーゼ（Voraxaze）で治療すると腎臓が回復する可能性が高くなることが研究者らによって判明した。

複数のがんセンターからのデータによると、グルカルピダーゼによる治療は、グルカルピダーゼ治療をしなかった場合と比較して、腎臓の回復の確率が2.7倍増加した(調整後OR 2.70、95% CI 1.69-4.31)と関連していた、とShruti Gupta医師、MPHが報告した。ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院とハーバード大学医学部、およびその同僚 血。

また、グルカルピダーゼで治療を受けた患者は、腎臓の回復までの時間が短縮され（調整HR 1.88、95% CI 1.18-3.33）、グレード2以上の好中球減少症（調整HR 0.50、95% CI 0.28-0.91）およびグレード2以上のリスクが低かった。経アミノ炎 (調整後 OR 0.50、 7日目の95% CI 0.28-0.91)。

サブグループ分析では、グルカルピダーゼによる利益の大きさは、男性と比較して女性の方が高かった。治療を受けた患者の腎臓が回復する確率は、ステージ 3 の AKI 患者の方が高かったが、これは統計的有意性には達しませんでした。

「この研究は、グルカルピダーゼが退院時の腎臓の回復、つまり腎臓の回復までの時間を改善するという主要な結果を改善し、他の臓器にも潜在的に利益をもたらすことを非常に明確に示しています」とグプタ教授は語った。 今日のメドページ。

メトトレキサートは血液脳関門を通過する能力があるため、効果的で広く使用されている化学療法であり、中枢神経系が関与するリンパ腫や白血病の患者に一般的に使用されています。

ただし、他の化学療法と同様、メトトレキサートによる治療は AKI を引き起こすことが多く、患者の約 9% に発生します。メトトレキサートは肝毒性や好中球減少症を引き起こす可能性もあります。

「腎臓に有毒である可能性のあるこれらのさまざまな化学療法の多くには利用可能な解毒剤がありませんが、このメトトレキサートの場合、グルカルピダーゼに関して解毒剤が実際に存在します」とグプタ氏は指摘した。

グルカルピダーゼ — メトトレキサートを分解して体から除去するのに役立つカルボキシペプチダーゼ酵素 — は、 FDAによって承認されました 2012年には、腎不全により血中に有毒なレベルのメトトレキサートが存在する患者を治療するために設立されました。

「しかし、2012年に承認されたとき、それは非常に限られたデータに基づいていた」とグプタ氏は指摘した。 「私たちは化学データを持っていました。グルカルピダーゼが血中のメトトレキサートを急速に減少させることはわかっていました。」しかし、グルカルピダーゼがメトトレキサート毒性を持つ患者の臨床転帰を実際に改善するかどうかを厳密に評価した研究はこれまでなかった、と彼女は付け加えた。

共著者で同じくブリガム・アンド・ウィメンズ病院およびハーバード大学医学部のデイビッド・リーフ医学博士は、その結果、「グルカルピダーゼの使用には病院内で大きなばらつきがある」と述べた。

「これは高価な薬であり、実際にメトトレキサートのレベルを下げる効果を超えて意味のある利益を患者にもたらしたというデータは非常に限られている」と同氏は述べた。 「一部の病院はそれを頻繁に使用しており、一部の病院はそれをすべて使用していない。どの患者がそれを受けるべきかについてのガイドラインは矛盾しているが、それはすべてデータ不足が原因である。」

グプタ氏は、ランダム化試験の実施は「非現実的だろう」と述べた。代わりに、研究者らは28のがんセンターからの観察データを使用して、ランダム化臨床試験を再現するためのターゲット試験エミュレーション研究を実施した。

」[Target trial emulation] ～の中核原則を適用します [randomized clinical trials]これには、包含基準と除外基準の厳密な仕様、ランダムな治療割り当てをエミュレートするための詳細なベースライン特性の調整、不滅の時間やその他のバイアスの可能性を排除するための方法論の使用が含まれます」と彼らは書いている。 血。

「臨床研究の多くは単一施設レベルで行われており、それがサンプルサイズと一般化可能性を制限している」とリーフ氏は述べた。 「これらの研究を多施設レベルで行うことの重要性は、異なる病院の医療提供者が異なることを行うということです。これにより、それらのデータを調べて活用し、ランダム化臨床試験の条件をエミュレートできる自然な実験が可能になります。」

この研究には、高用量のメトトレキサート静注を受け、ベースラインと比較してメトトレキサート開始後4日以内に血清クレアチニンが1.5倍以上増加したメトトレキサート関連AKIを発症した18歳以上の成人が含まれていた。末期腎臓病患者およびメトトレキサート開始時に2日以内に死亡する可能性が高い患者は除外された。

この研究には708人の患者が参加した（年齢中央値64歳、70％が男性）。 29.5% はグルカルピダーゼで治療され、70.5% は治療されませんでした。グルカルピダーゼで治療を受けた患者のうち、29.2% が原発性中枢神経系 (CNS) リンパ腫、17.2% が急性リンパ性白血病 (ALL)、50.2% がその他のリンパ腫または白血病を患っていました。この薬で治療を受けなかった患者のうち、41.3%が原発性CNSリンパ腫、8.2%がALL、47.3%がその他のリンパ腫または白血病を患っていた。

グルカルピダーゼに関連する有害事象には、吐き気 (5.7%)、下痢 (0.5%)、知覚異常 (0.5%) が含まれます。

グルカルピダーゼで治療された患者はより重度の疾患を患っていた可能性があり、その結果、グルカルピダーゼで見られる効果の大きさが過小評価されている可能性があると研究者らは指摘した。また、入院期間も長くなり、回復までの時間が長くなりました。

さらに、血清クレアチニンは退院後に標準化された方法で評価されていなかったため、腎臓の回復までの時間（イベント発生までの時間分析として）は 14 日目を超えて評価できませんでした。