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2024-12-17 17:31:00
化学療法から遺伝子操作された免疫細胞に至るまで、ほとんどのがん治療には多くの副作用が伴います。これは主に、腫瘍細胞を標的とすると同時に体内の健康な細胞にも影響を与えるためです。同じ理由で、腫瘍細胞と健康な細胞の分子的類似性により、新しい抗がん剤の設計は困難になる可能性があります。
今回、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者は、腫瘍付近など特定の環境でのみ人工細胞が活性化されるようにする高度にカスタマイズ可能な生物学的センサーを設計した。これにより、腫瘍に正確に送達され、今日の治療法よりも効果が高まり、副作用が少ないがん治療法が得られる可能性があります。また、他の病気に対する新しい標的療法につながる可能性もあります。
画期的な登場 自然 11月14日に発表されたこの研究は、周囲環境の分子を感知し、それに応じて細胞内の遺伝子の発現を変化させることができる、細胞表面上の人工受容体を中心に展開している。
「現在では、細胞をプログラムして疾患部位に局在させ、非常に特殊な一連の治療タスクを実行できるようになりました」と同氏は述べた。 ロイバル周辺、博士、新しい論文の共同上級著者であり、UCSFの微生物学と免疫学の准教授。 「これは、これらの受容体の分子詳細とその修飾方法を研究した10年以上の研究の集大成です。」
セルラーセンサー
2016 年、ロイバルは UCSF チームの一員でした。 新しいクラスのセンサーを開発しましたsynNotch受容体として知られるこの受容体を細胞に挿入すると、刺激に応答した細胞の行動を再プログラムすることができます。 Roybalらは、例えば腫瘍細胞を認識して免疫反応を活性化するセンサーを免疫細胞の表面に作成した。ただし、受容体には 1 つの制限がありました。それは、受容体が認識できるのは他の細胞の表面にある分子のみでした。このシステムは、細胞間の緊密な物理的相互作用に依存していました。
腫瘍細胞は、それらが進化した元の健康な細胞に非常によく似ていることが多いため、その表面に見られるタンパク質は他の細胞にも見られることがよくあります。
「受容体は細胞表面マーカーによってのみ活性化できるため、その範囲は限られていました」と、この新しい研究の共同筆頭著者である元UCSF博士研究員ダン・ピラナー博士は説明した。 「腫瘍が生成する分子は他にもたくさんあり、それらは腫瘍環境を特定するのにより役立つ可能性があります。」
それ以来、ロイバルと彼の同僚は、synNotch 受容体のさまざまな要素をどのように変更してその機能を微調整できるかを研究してきました。それが彼らを導いたのは、 新しい受容体を開発する、現在はSNIPR（合成膜内タンパク質分解受容体）と呼ばれており、細胞の周囲の環境にある可溶性分子または浮遊分子に結合できます。
新しい SNIPR は、免疫シグナル伝達分子などの目的の可溶性分子を検出するように設計されています。分子が対応する SNIPR に結合すると、複数の受容体がクラスターとなって細胞の内部に反転します。そこでは、受容体が細胞内の DNA と直接相互作用して、遺伝子発現を変化させます。 1 つの細胞に複数の SNIPR を挿入すると、異なる遺伝子、または同じ遺伝子に異なる方法で影響を与える可能性があります。
「興味深いのは、可溶性分子を使用して遺伝子のスイッチをオンにするだけでなく、SNIPR をカスタマイズして、遺伝子プログラムをオンにしたりオフにしたり、その活性を上下に調整したりできることです」とマリア・ホセ・デュラン氏は語った。ゴンザレス氏はロイバル研究所の元研究者で、この論文の共同筆頭著者です。
これは、細胞が特定の環境にあるときに、細胞をなだめて薬物を放出させたり、免疫反応を活性化させたり、他の細胞にシグナル伝達分子を送ったりすることを意味する可能性がある。
がんとその先へ
近年、血液がんに対して驚くほど効果を上げているがん免疫療法は、キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法です。これは、がん細胞を認識して攻撃するように患者自身のT細胞を再操作するものです。しかし、この治療法は固形腫瘍ではそれほど成功していません。その理由の一部は、T 細胞が認識できるがん細胞に特有の分子を見つけるのが難しいためです。
SNIPRの潜在的な有用性を示すために、研究者らは新しく操作したSNIPRをCAR T細胞に挿入した。 SNIPR は、腫瘍の周囲で高レベルで見られる 2 つの可溶性免疫分子、TGF-β と VEGF に応答するように設計されました。これらの分子が存在する場合にのみ、SNIPR は CAR T 細胞の腫瘍と戦う活性をオンにしました。
研究者らは、分離した培養皿で、SNIPRを備えたCAR T細胞がTGF-βとVEGFの存在下でのみ活性化されることを示し、がんの影響を受けていない体の領域では免疫応答を開始しないことを示唆した。
「これは、免疫療法における二要素認証のようなものです」と、共上級著者でワシントン大学医学部生化学教授のデビッド・ベイカー氏は言う。彼は計算タンパク質設計の研究で2024年ノーベル化学賞を受賞した。 「免疫応答を開始する可能性を得るには、細胞が特定の環境にある必要があります。免疫応答を開始するには、それ自体ががん細胞を認識する必要があります。」
実際、ヒト腫瘍を有するマウスでテストしたところ、細胞は腫瘍を特異的に標的にして攻撃し、健康な組織への損傷を最小限に抑えました。さらに、この治療法は、体重減少や臓器損傷など、CAR T細胞で通常見られる副作用を引き起こすことなく、マウスの腫瘍を縮小させた。
「これはがん治療にとって非常に興味深いことですが、特定の環境で免疫細胞を制御したい自己免疫疾患などにも役立つ可能性があります」とロイバル氏は述べた。
研究者らは、さまざまな細胞型でSNIPRを使用し、異なる細胞型間のコミュニケーションを仲介するためにSNIPRを使用し、ロイバルが共同設立したアーセナル・バイオが後援するCAR T細胞臨床試験で患者でSNIPRをテストする方法の研究を続けている。 。
資金提供: パーカーがん免疫療法研究所。 CRIロイド・J・オールドスター賞。 NIH所長新人イノベーター賞(DP2 CA239143);およびNIH、NIGMS (R35GM134948)。完全なリストについては、論文を参照してください。
開示事項: Piraner、Roybal、Zhu は SNIPR 受容体または変異体の特許を取得しています。 Piraner は Dispatch BioTherapeutics の従業員です。 Roybal は、Arsenal Bio、Dispatch BioTherapeutics、Moonlight Bio の共同創設者であり株主です。競合する利益の完全なリストについては、論文を参照してください。
#改変された受容体は免疫システムががんを攻撃するのに役立ちます