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2024-12-17 11:51:00
赤と緑でマークされたマウス卵の受精の蛍光顕微鏡画像。 DNA は青色でマークされており、上部の卵子と左下の精子細胞に示されています。卵の受容体タンパク質「Juno」は緑色で示され、卵の細胞質は赤色で示されています。クレジット: Yonggang Lu、大阪大学
AI ツール AlphaFold を活用した研究により、精子と卵子の間の受精プロセスを開始する新しいタンパク質複合体が明らかになり、受精の成功に不可欠な分子相互作用が明らかになりました。
遺伝子研究により、精子と卵子の最初の接触に関与する多くのタンパク質が明らかになりました。しかし、これらのタンパク質がどのように結合または複合体を形成して受精を可能にするのかについての直接的な証拠は不明のままでした。現在、IMP のアンドレア・パウリ研究室は、国際協力者と協力して、AI による構造予測と実験的証拠を組み合わせて、重要な受精複合体を明らかにしました。ゼブラフィッシュ、マウス、ヒト細胞での研究に基づいた彼らの発見は、雑誌に掲載されました。 細胞。
ゼブラフィッシュ (ダニオ・レリオ) の卵 (青でマーク) と精子 (オレンジでマーク) の受精。クレジット: IMP
細胞融合の謎を解明する
受精は胚形成の最初のステップであり、化学信号に導かれて精子が卵子に向かうことから始まります。精子が卵子に到達すると、特定のタンパク質相互作用を通じて卵子の表面に結合します。この結合により、細胞膜の結合が準備され、遺伝物質が結合して接合子、つまり最終的に新しい生物に成長する単一の細胞が形成されることが可能になります。
大人のゼブラフィッシュ (ダニオ レリオ)。ゼブラフィッシュは発生生物学の重要なモデル系です。クレジット: IMP
これらの初期段階の理解は大きく進んでいるが、精子と卵子が出会って融合することを可能にする正確なメカニズムは依然として解明されていない。分離と明確なアイデンティティを維持するほとんどの細胞とは異なり、精子と卵子の細胞は融合するように独自に特殊化されています。このプロセスには、科学者たちが解明し始めたばかりである、高度に制御された分子事象のシーケンスが含まれます。
人間の精子の蛍光顕微鏡画像。クレジット: IMP
卵子と精子の「命のキス」
過去 20 年間にわたり、多くのタンパク質が哺乳類の精子と卵子の相互作用に必須であることが確認されてきました。しかし、精子の表面にあるIzumo1と卵の膜にあるJunoの2つだけが、互いに直接結合して受精を促進することが確認されている。
Izumo1 (黄色)、Spaca6 (ラベンダー)、および Tmem81 (赤色) で構成される三量体精子複合体。クレジット: Deneke 他2024年
IMPのアンドレア・パウリ研究室と国際共同研究者は、人工知能（AI）ツールAlphaFoldの最新の進歩を利用して、精子と卵子の間の最初の分子結合を促進する新しいタンパク質複合体を同定し、生体におけるその機能を実証した。調査結果は雑誌に掲載されました 細胞、 彼らは、受精に不可欠な基本的な鍵と鍵の仕組みが脊椎動物間で共有されていることを明らかにした。
マウス卵の蛍光顕微鏡画像。クレジット: Yonggang Lu、大阪大学
AI が受精の基礎を解き放つ
精子と卵子の融合は、まったく新しい生物の開発を開始する、高度に選択的な 1 回限りのイベントです。このプロセスは、これらの細胞型に特有の特殊な分子機構に依存しています。長年にわたり、遺伝子スクリーニングは、科学者が関与するいくつかのタンパク質を特定するのに役立ちました。
ゼブラフィッシュ卵の精子侵入部位に結合したゼブラフィッシュ精子の走査型電子顕微鏡画像。クレジット: IMP
研究者らは、受精に重要な遺伝子のリストを超えて、これらの要素が分子レベルでどのように機能し、相互作用するかを明らかにするために AI に注目しました。彼らは、配列に基づいて個々のタンパク質の構造を予測するオリジナルの AlphaFold テクノロジーを拡張した高度なソフトウェアである「AlphaFold Multimer」を使用して、異なるタンパク質がどのように相互作用して複合体を形成するかを予測しました。
新しいタンパク質複合体を同定
研究チームは、精子の表面に存在することが知られているタンパク質に最初の分析を集中させ、AI ツールを利用して受精における潜在的な追加の関与者を特定しました。 「私たちは精子の膜に存在すると予測されるタンパク質のリストを作成し、AlphaFold を使用して数千の予測を含むバイオインフォマティクス スクリーニングを実行しました」と、パウリ研究室の博士研究員であり、この研究の共同筆頭著者である Victoria Deneke 氏は説明します。 「AlphaFold は、どのタンパク質が相互作用する可能性があるかを予測し、さらなるテストのための有望な候補を提案しました。」
マウスの卵 (赤と緑でマーク) と精子 (青でマーク) の蛍光顕微鏡画像。クレジット: Yonggang Lu、大阪大学
科学者らは、モデル生物のゼブラフィッシュからマウス、さらにはヒトの細胞に至るまで、生体を使った実験を通じてAIの予測を検証した。彼らは、この三量体が細胞内で形成されるだけでなく、異なる脊椎動物グループの異なる種にわたって存在すること、そして三量体が形成されないとその動物が不妊になることを確認した。 「この三量体は精子の細胞膜に固定されており、3 つのタンパク質のうち 2 つはゼブラフィッシュの卵タンパク質の結合部位を形成します」とブラハ氏は続けます。
Izumo1 (黄色)、Spaca6 (ラベンダー)、および Tmem81 (赤色) で構成され、魚のタンパク質バウンサーである卵のゲートキーパーに結合した、進化的に保存された三量体精子複合体を示すグラフの要約 (左、水色でマーク)、哺乳類のジュノー (右、紫色でマーク)。クレジット: Deneke 他2024年
受精に関する進化的視点
精子の膜上の複合体は、ゼブラフィッシュの卵の表面にあるゲートキーパーであるバウンサーと相互作用することが判明した。バウンサーは、哺乳類のジュノと同じように、適切な鍵を持っている場合にのみ卵へのアクセスを許可する錠の役割を果たします。
精子三量体複合体は脊椎動物全体で進化的に保存されていますが、相互作用する卵タンパク質は精子と卵子の結合を媒介するために異なる種で変化しました。
アンドレア・パウリ、アンドレアス・ブラハ、ビクトリア・デネケは、この基本的な受精メカニズムの発見につながるプロジェクトを推進しました。クレジット: IMP
結論: 発見の意義
参考文献：「保存された受精複合体は脊椎動物の精子と卵子の橋渡しをする」Victoria E. Deneke、Andreas Blaha、Yonggang Lu、Johannes P. Suwita、Jonne M. Draper、Clara S. Phan、Karin Panser、Alexander Schleiffer、Laurine Jacob、テリーザ・ヒューマー、カレル・シュテイスカル、ガブリエラ・クルサコワ、エリザベートロイティンジャー、ドミニク・ハンドラー、鴨下真紀、タイラー・DR・ヴァンス、シンイン・ワン、ヨアヒム・M・サーム、イェフ・モラン、ジェフリー・E・リー、井川雅人、アンドレア・パウリ、2024年10月17日、 細胞。
DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.035
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