斬新なゲノム解析により、23 人の子供の超希少疾患に「名前と姓」を割り出すことができた。健康と福祉

生命への指示は、各細胞の中に、と呼ばれる途方もない分子の中にパッケージ化されています。 ADN。そこには、30億の化学文字が含まれるその種の本の中に、人間が機能するためのガイドラインがあり、一連のDNAで構成される遺伝子が、その情報を維持するページです 製造するための具体的なレシピ 体の構築、修復、維持に必要なタンパク質。自然の遺伝子工学が絶え間なく行われ、仲介者である RNA が DNA に含まれる生命のメッセージを伝達し、私たちが呼吸したり、移動したり、食事をしたりできるようにするタンパク質に変換します。これが人生の最も基本的な歯車の仕組みです。そして彼はたいていそれをうまくやります。しかし、場合によっては、このプロセスでエラーや失敗が発生し、それが病気の引き金となる可能性があります。

ゲノムは非常に複雑なので、生命のメカニズムにおけるこうした問題は、ほぼどこにでも発生する可能性があります。 1 つの遺伝子、複数の遺伝子、同じ分子ページの異なる部分の突然変異… したがって、遺伝的欠陥を見つけることは、時には大冒険となることがあります。とりわけ、変化がゲノムの未知の領域にある場合、またはそれを比較または研究するための同様の症例の歴史がほとんどない場合。それは特に、 少数派の病気: 80% が持っています 遺伝的原因しかし、起源の特定は複雑になる可能性があります。国立遺伝子分析センター（CNAG）とバルセロナのサン・ジョアン・デ・デウ病院の研究者によって推進された革新的な診断プラットフォームは、この分野で科学的な飛躍を遂げ、神経筋疾患の原因を特定することに成功しました。 23人の子供のうち。正確な診断を8年以上待っていた人もいた。

そのうちの1人は10歳のマルティ・ソレです。息子が生まれたときから、「何かがおかしいのは明らかでした」と母親のピラール・デュケさんが電話の向こうで語った。それは後に除外されました。そして私たちは診断についての質問を長い間続けました。」過去 30 年間で、科学は以下の知識において進歩しました。 分子変化 神経筋疾患は、世界人口の 0.1% ～ 0.2% が罹患している、非常に多様な症状を伴う疾患群です。実際、これらの臨床症状の発症には 700 以上の遺伝子が関係していますが、この科学的進歩にもかかわらず、罹患家族の半数以上は依然として病気の原因を知りません。

マルティの人生の最初の数年間、家族は彼の病気について多くの不明な点を抱えながら、呼吸器疾患やその他の症状が発生したため入院が続きました。 「最終的には医療専門用語を学び、心肺蘇生法について知り、いつでも病院に駆け込めるようにスーツケースを準備しておく必要があります。実際、私はサン・ジョアン・デ・デウをエスプルーグ・アパートメントと呼んでいます。 [el municipio donde se ubica el centro pediátrico]」とデュケ氏は皮肉を込めて説明する。

絶え間なく入院し、疑いと質問でいっぱいの家族に何を言えばいいのかわからないと認めた小児科医がいる不確実性の海の中で、母親はサン・ジョアン・デ・デウ神経筋疾患チームが訪問して次のことを提案したことを思い出します。より広範な遺伝子解析の研究に参加することが「五月の水のように」到着した。彼らはマルティ君と両親のゲノムを解析し、その少年がすでに7歳だったときに、研究者らは少年が患っていた神経筋疾患の原因を特定することに成功した。それはマルティ君にはGLDNタンパク質欠損症があったというものだった。彼を含めて、世界にはこの病気を患う子供が 4 人います。

新しい遺伝子解析の結果は、 雑誌 欧州人類遺伝学ジャーナルは、非常に複雑な診断を伴う非常にまれな病気に名前と姓を付けることに成功しました。この研究は、高度の知的障害を引き起こす遺伝性がん、神経変性疾患、その他の疾患においてもこの技術をテストするという欧州の大規模プロジェクトの一環である。神経筋疾患の場合、CNAGとサン・ジョアン・デ・デウとの間の研究では、これらの疾患に罹患しているが、明確な遺伝子診断がされていない58人の小児患者が募集された。このシステムの成功率は 40% でした。

未知の領域を探索する

この研究の著者であり、CNAGの臨床ゲノミクス責任者であるレスリー・マタロンガ氏は、このような状況で病気の原因となる遺伝子変異を見つけることの複雑さを強調している。「もしDNAが46冊の本に分散されていたとしたら」 [los cromosomas] そして、それぞれの遺伝子は章であり、その章で文字が失敗すると、影響が生じます。しかし、これらの病気はまれであり、臨床的に認識して名前を付けている専門家グループはほとんどありません。さらに、症状は多様であり、進行性である場合もあるため、症状を見て一方向に進んでいると考えます。 [molecular]しかし、その後、別のボックスが表示され、別のパスに進みます。さまざまな点が影響を受ける可能性もあります。影響を受ける可能性のある経路があります。 2,000 個の遺伝子が関与”。

新しい遺伝子分析では、研究者は次のように述べています。 視線を広げる 病院で日常的に使用されている遺伝子研究を一歩超えたものです。 「病院での日常業務では、エクソームの配列が決定されますが、これは章の下線部分を調べているようなものです。しかし、下線が引かれていない部分にも注目します。 「私たちはゲノム全体のレベルで未知の領域を検索し、DNA と RNA を調べ、そのすべてのデータを臨床情報と統合します。」

研究は患者の症状の徹底的な臨床分析から始まり、その後 2 つの分子分析技術が追加されます。一方では、患者とその両親の完全な DNA 配列を取得する、いわゆるトリオゲノム配列決定が行われます。マタロンガ教授は、患者の DNA を分析するために、健康な集団と比較することについて次のように説明しています。健康な両親を見るとき、あなたが探している遺伝子変異の組み合わせを持っていないかどうかを確認します。個体の中でランダムな突然変異が形成されるため、その変化は新しいものである可能性があります。その時の子供に新たな変化が起こる。親と比較してください。または、両親がコピーを1つしか持っていないため、病原性変化の保因者である可能性もあります [de ese gen defectuoso]。そして、運悪くその子供がその2つの悪いコピーを受け継いだとしても、それは愛情です。」

一方、科学者は、RNA の詳細な分析であるトランスクリプトーム シークエンシングも行って、これらの分子の組成や発現の逸脱を特定します。 「RNA はどこを見るべきかを教えてくれます」とマタロンガ氏は要約します。この技術により、遺伝子発現の異常なパターンやエラーを見つけることができます。

研究する翼

研究者によれば、病気の名前と姓がわかれば、「病態への扉が開かれる」という。 医薬品開発、 病気がどのように進行するかを知るか、関連レベルで同様の症状を持つ他の家族を探してください。それは、家族を常に取り囲む落ち着きのなさや疑いを解消し始める出発点です。

母親によると、マルティさんの場合、分子診断によって情報と知識が増えたが、不確実性は消えなかったという。彼の病気の患者は世界でわずか4人しかおらず、彼は最高齢である。現在、マルティさんは肺の衰弱のため、2 台の機械に接続して眠っています。彼には筋力低下もあり、側弯症の手術をすでに3回受けており、てんかんの発作があり、自閉症と診断されているが、これがこの病気と関連しているかどうかは不明だ」とデュケ氏は少なくとも祝っており、研究は進行中だという。 : この夏、この未成年者は筋生検を受け、同じ病気を患っているが自閉症にはなっていないスイスの子供の症例と比較することになった。その目的は、この障害が神経筋疾患や自閉症に関連しているかどうかを調査することだった。 ない。

CNAG の科学者らは、まだ答えのない小児患者に焦点を当てた研究の新たな段階を継続しています。 30件以上のケースでは身元を特定できなかった 分子の変化 彼らが苦しんでいる神経筋疾患を引き起こします。 「私たちは、診断されなかったこれらの症例のゲノム情報を収集し、どこに共通の間違いがあるのか、変化が見つかるかどうかを確認しようとしています。」