抽象的な
西アフリカの風土病であるアレナウイルスであるラッサウイルス（LASV）は、その高い病原性と地理的なリスクゾーンの拡大により、重大な公衆衛生上の脅威となっています。 LASV 糖タンパク質複合体 (GPC) は中和抗体の唯一既知の標的ですが、その固有の準安定性と立体構造の柔軟性が GPC ベースのワクチンの開発を妨げてきました。我々は、サブサンプリングされた AF2 と呼ばれる AlphaFold2 (AF2) のバリアントを採用し、MSA サブサンプリングとドロップアウト層を使用して潜在的な構造状態の配列を捕捉する LASV GPC の多様な構造を生成しました。立体構造アンサンブルにより、免疫原性の融合前状態で GPC を安定化させるために標的となり得る、いくつかの変態ドメイン (立体構造の柔軟性が顕著な領域) が特定されました。次に、ProteinMPNN を使用して GPC 配列を再設計し、変成ドメインの移動性を最小限に抑えました。これらの再設計された配列は、サブサンプリングされた AF2 を使用してさらにフィルタリングされ、さらなるテストのために有望な GPC バリアントの同定につながりました。再設計された GPC 配列の小さなライブラリーが実験的に検証され、コントロールと比較してタンパク質収量が大幅に増加したことが示されました。抗原プロファイルは、これらの変異体が効果的な免疫応答に必須のエピトープを保存していることを示し、広範な防御効果の可能性を示唆しました。私たちの結果は、AI 主導のアプローチが複雑な病原体の立体構造を予測できることを示しています。この知識を利用して、LASV GPC などのウイルスタンパク質を融合前構造で安定化し、安定性と発現を最適化し、ワクチン設計の合理化されたフレームワークを提供できます。当社の深層学習機械学習対応フレームワークは、LASV と戦うための世界的な取り組みに貢献し、ワクチン設計とパンデミックへの備えに広範な影響を及ぼします。
競合利益に関する声明
BB は Infinimmune の株主であり、Infinimmune の科学諮問委員会のメンバーです。
#立体構造アンサンブルに基づくフレームワークによりラッサウイルスワクチン候補の迅速な開発が可能になります