成人発症型筋ジストロフィーの最も一般的な形態である筋強直性ジストロフィー1型の肝臓症状を模倣した新しいマウスモデルは、なぜ患者が脂肪肝疾患を発症し、薬剤に対して過敏症を示し、治療を困難にするのかについての洞察を提供する。イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校の研究者らは、この新しいモデルにより、患者の治験前に肝毒性について新薬をスクリーニングする道が開かれると述べた。
イリノイ州生化学教授のアウイナシュ・カルソトラ氏が率いる研究者らは、研究結果を雑誌に発表した。 ネイチャーコミュニケーションズ。
「この病気は単なる筋肉の病気ではありません。全身性の病気です。変異した遺伝子はすべての細胞に存在します」とカルソトラ氏は語った。 「ほとんどの研究は筋肉、または他の症状を筋肉に結び付けることに焦点を当てており、治療法の開発は治療薬を筋肉にどのように取り込むかに焦点を当ててきました。しかし、ほとんどの薬は最初に肝臓を直接通過します。この病気の新しい治療法が開発されるとき、試験では多くの患者が肝臓毒性を示しているため、肝臓で何が起こっているのかを理解する必要がある。」
この病気はDMPK遺伝子の変異によって引き起こされます。 CTG の 3 文字のシーケンスは、数十回から数千回まで繰り返されます。タンパク質をコードしていない部分にありますが、有毒なRNAに翻訳され、細胞核に蓄積します。この繰り返し配列により、RNA は緊密なヘアピン ループを形成します。このヘアピン ループは、他の RNA とタンパク質がどのようにスプライシングされるかを制御するある種の RNA 結合タンパク質に結合して干渉する構造です。
研究者らは筋肉内で有毒なRNAを生成するこの疾患のマウスモデルを開発したが、肝臓を標的としたモデルはこれまでになかったとカルソトラ氏は述べた。大学院生のザカリー・デワルドが率いる彼のチームは、肝臓細胞で特異的に有毒なRNAを作るマウスの系統を開発した。これらのマウスは、ヒトの筋強直性ジストロフィー患者によく見られるのと同じ脂肪肝の症状と薬物に対する過敏症を示しました。
「筋強直性ジストロフィーの分野では、患者が手術を受けに来た場合、目が覚めない可能性があるため、通常の麻酔薬を通常の用量で使用できないことはよく知られています。しかし、ここでも人々は、これらの麻酔薬や他の薬物に対する感受性は問題があると考えていました。筋肉組織によって動かされているのです」とカルソトラ氏は語った。 「しかし、この変異が肝細胞のみに発現し、他の細胞型には発現していない私たちのマウスは、さまざまな薬物を投与した際に感受性を示しました。そこで、肝臓の病気を進行させることで、今では異常が観察できることに非常に興奮しました。脂肪肝の発症と薬物代謝の両方に対する肝臓の影響。」
研究者らは、有毒な RNA がなぜ脂肪肝疾患を引き起こすのかのメカニズムを探索する中で、脂肪合成を制御する遺伝子 ACC-1 が、罹患した肝臓でミスプライシングされ、アップレギュレートされていることを発見した。彼らはマウスをACC-1阻害剤とスプライシング修正剤で治療した。
「わずか10日間の治療でこれらのマウスの脂質蓄積を減少させることができたことがわかり、ACC-1酵素の誤制御がこの病気で見られる脂肪蓄積を実際に引き起こしていること、そして考えられる治療経路があることを示しました。」カルソトラは言った。
研究者らは、観察された効果が筋肉との相互作用ではなく、肝臓によってのみ引き起こされていることを確認するために、そのマウスを筋肉組織のみで変異遺伝子を発現する別の系統のマウスと比較した。研究者らは、薬物代謝や脂肪肝の発生に問題は見られませんでした。
「これらの発見は、個々の組織内の筋強直性ジストロフィーの影響を研究し、患者に見られる代謝機能障害に対するそれぞれの寄与を評価することの重要性を本当に浮き彫りにしている」とカルソトラ教授は述べた。 「1つの組織タイプだけに焦点を当てて、他の組織タイプを完全に無視することはできません。」
カルソトラ氏は、彼のグループが次に臨床医と提携して、ヒトの筋強直性ジストロフィー患者から採取した肝組織の生検を研究することを望んでいる。ヒト肝臓の病態がマウスモデルで見られる病態と一致することが確認されれば、このモデルは将来の治療薬の毒性と感受性をスクリーニングするのに役立つ可能性がある。
「これは、この病気を治療するために開発されている将来の治療法の有効性を確認し、これらの患者では肝臓の代謝が変化することを念頭に置き、それに応じて投与量を調整するのに役立ちます」とカルソトラ氏は述べた。
国立衛生研究所、筋ジストロフィー協会、チャン・ザッカーバーグ・バイオハブ・シカゴ、およびアイ大学高等研究センターのベックマン・フェローシップがこの研究を支援しました。共著者には、イリノイ州博士研究員のデワルド氏、大学院生のオルワフォラジミ・アデサンヤ氏、ジェシカ・ダーハム氏、ウラス・チェンバジ氏、学部生のアンドリュー・グプタ氏が含まれた。
#マウスモデルで筋ジストロフィーへの肝臓の関与が明らかに