科学者は2つのタンパク質を接着し、がん細胞を自己破壊させます

私たちの体は、アポトーシスと呼ばれる細胞の淘汰と代謝の自然なプロセスを通じて、毎日 600 億個の細胞を排出しています。これらの細胞（主に血液細胞と腸細胞）はすべて新しいものに置き換わりますが、スタンフォード医学の研究者が開発した新しいアプローチでは、私たちの体が物質を自ら除去する方法ががん治療に重大な影響を与える可能性があります。

彼らは、この自然な細胞死の方法を利用して騙すことを目指しています。 がん細胞 自分自身を処分することになります。彼らの方法は、新しい化合物が一連の細胞死遺伝子のスイッチをオンにし、最終的に細胞死を引き起こすような方法で 2 つのタンパク質を人為的に結合させることによってこれを達成します。 腫瘍細胞 自分自身をオンにするために。

研究者たちは彼らのことをこう説明しています。 最新のそのような化合物 10月4日に発表された論文で 科学。

このアイデアは、パンデミックの最中にカリフォルニア州パロアルトの西にあるキングス マウンテンの森林を散策中に、発生生物学教授のジェラルド クラブツリー医師に思いつきました。長年のがん生物学者であるクラブツリー氏は歩きながら、生物学における主要なマイルストーンについて考えていた。

彼が熟考したマイルストーンの 1 つは、細胞が生物のより大きな利益のために自らの死を引き起こすという 1970 年代の発見でした。アポトーシスは、すべての臓器の適切な発達や免疫システムの微調整など、多くの生物学的プロセスにとって重要であることが判明しています。このシステムは病原体を認識する細胞を保持しますが、自己認識細胞を殺し、自己免疫疾患を防ぎます。

「思いついたのですが、なるほど、これが私たちが望むがんの治療方法なのです」と、この研究の共同上級著者で病理学教授のデビッド・コーン医学博士であるクラブツリー氏は語った。 「私たちは本質的に、傍観者なしで600億個の細胞を除去できるのと同じ種類の特異性を持ちたいと考えています。そのため、殺傷メカニズムの適切な対象以外の細胞は殺されません。」

従来のがん治療法、つまり化学療法や放射線療法では、多くの場合、がん細胞とともに多数の健康な細胞も破壊されます。細胞の自然で高度に特異的な自己破壊能力を利用するために、研究チームは、通常は互いに何の関係もない2つのタンパク質をくっつける一種の分子接着剤を開発した。

がんのスクリプトを反転する

これらのタンパク質の 1 つである BCL6 が突然変異すると、 血液がん びまん性大細胞B細胞リンパ腫として知られています。この種の癌を駆動するタンパク質は癌遺伝子とも呼ばれます。リンパ腫では、変異したBCL6がアポトーシス促進遺伝子の近くのDNA上に位置し、それらのスイッチをオフにし、がん細胞がその特徴的な不死性を保持するのを助けます。

研究者らは、BCL6をCDK9として知られるタンパク質につなぐ分子を開発した。CDK9は遺伝子活性化を触媒する酵素として働き、この場合、BCL6が通常は阻止しているアポトーシス遺伝子セットのスイッチを入れる。

「アイデアは、がんへの依存をがんを殺す信号に変えることができるかということです。」クラブツリーの共同上級著者であり、クリシュナン・シャー・ファミリー教授であり、化学およびシステム生物学の教授でもあるナサナエル・グレイ博士はこう尋ねた。 「ガンが生き残るために夢中になるものを取り出し、台本をひっくり返して、それがまさにガンを殺すものになるのです。」

がん細胞のオフになっている何かのスイッチをオンにするこのアプローチは、がんの特定のドライバーを阻害し、通常オンになっている何かのスイッチをオフにする他の多くの種類のがん標的療法とは対照的です。

「がん遺伝子が発見されて以来、人々はがん遺伝子を封じ込めようとしてきた」とスタンフォード大学医学博士研究員で、この研究の共同筆頭著者であるローマン・サロット博士は語る。 「その代わりに、私たちはそれらを使ってシグナル伝達をオンにしようとしているのですが、それが治療に有益であることが証明されることを願っています。」

研究チームが研究室でびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞でこの分子をテストしたところ、この分子が確かに高い効力でがん細胞を死滅させることが判明した。彼らはまた、健康なマウスでこの分子をテストしたところ、この分子が動物の健康なB細胞（同じくBCL6に依存する免疫細胞の一種）の特定のカテゴリーを死滅させたにもかかわらず、明らかな毒性副作用は見出されなかった。

彼らは現在、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のマウスでこの化合物を試験し、生きた動物の癌を殺す能力を評価している。

この技術は細胞の自然な BCL6 および CDK9 タンパク質の供給に依存しているため、リンパ腫細胞に非常に特異的であると考えられます。BCL6 タンパク質はこの種のリンパ腫細胞と特定の 1 種類の B 細胞でのみ見つかります。研究者らは研究室で859種類の異なるがん細胞でこの分子をテストした。キメラ化合物はびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫細胞のみを殺しました。

また、BCL6 は通常、13 の異なるアポトーシス促進遺伝子に作用するため、研究者らは、彼らの戦略が癌でよく見られる治療抵抗性を回避できることを期待しています。がんは多くの場合、病気の弱点の 1 つだけを標的とする治療法に迅速に適応することができ、これらの治療法の中には、細胞を完全に死滅させることなくがんの増殖を阻止できるものもあります。

研究チームは、一度に複数の異なる細胞死シグナルを細胞に照射することで、がんが耐性を進化させるほど長く生存できなくなるのではないかと期待しているが、このアイデアはまだ検証されていない。

「これは一種の委員会による細胞死です」と博士研究員であり、この研究の共同筆頭著者であるサイ・ゴリサンカール博士は語った。 「そして、がん細胞が死滅すると、それは末期状態になります。」

スタンフォードがん研究所のメンバーであるクラブツリー氏とグレイ氏は、バイオテクノロジー新興企業シェナンドー・セラピューティクス社の共同創設者である。同社は、この分子と、以前に開発された同様の分子をさらに試験し、上市を支援するのに十分な前臨床データを収集することを目指している。化合物の臨床試験。

彼らはまた、いくつかの異なる種類の癌を引き起こす癌遺伝子Rasなど、他の癌を駆動するタンパク質を標的にすることができる同様の分子を構築することも計画している。