人間の体はビタミンB1を生成しないので、食べ物からビタミンB1を摂取する必要があります。ビタミン B1 は、腸から全身の細胞に到達する途中で、いくつかの細胞膜を通過する必要があります。 B1 にとって最も重要なハードルの 1 つは血液脳関門です。 EMBL ハンブルクの Löw グループは、ビタミン B1 がこれらの障害をどのように克服するかについて詳細な分子的洞察を提供しました。クレジット: イザベル・ロメロ・カルボ/EMBL
EMBLハンブルクとCSSBの科学者たちは、体がビタミンB1を吸収する仕組みの背後にある分子機構を解明し、患者の隠れた危険なビタミンB1欠乏症を予防する戦略につながる可能性がある。
ビタミンB1、またはチアミンは細胞の生存に不可欠ですが、人体はそれを生成できません。健康的なレベルを維持するには、サーモン、豆類、玄米などの食品を摂取することが重要です。 B1欠乏症は重度の心血管系や神経系の機能不全、障害、さらには死に至る可能性があるため、適切な摂取量を確保することが不可欠です。
しかし、場合によっては、一部の薬の副作用として、脳やその他の重要な器官にB1欠乏症が発生することがあります。これは、血液中のビタミンB1レベルが正常であるにもかかわらず起こる可能性があり、そのため、手遅れになる前にそのような欠乏症が検出されないことがよくあります。
このような隠れた欠乏の背後にあるものを理解するために、EMBL ハンブルクと CSSB のレーブ グループ、および VIB-VUB 構造生物学センターの共同研究者らは、構造生物学と生物物理学的手法を使用して、ビタミン B1 が体内をどのように移動してさまざまな組織に到達するのか、またどのような要因が影響を及ぼし得るのかを調査しました。その進歩を妨げます。
ビタミンB1のハードル走
ビタミンB1は、腸から体の細胞に到達する過程で、障壁として機能するいくつかの膜を通過する必要があります。腸壁から始まり、次に血管、臓器、そして最後に個々の細胞の膜となります。これらの中で最も厳格なものは血液脳関門で、血流から侵入する可能性のある毒素から脳を遮断します。しかし、この障壁はビタミンなどの必須栄養素の通過を困難にします。
ビタミンやその他の栄養素が体中の細胞に到達できるようにするために、これらの膜にはそれらを通過させる特殊なトランスポーター分子が装備されています。ビタミンB1の場合、この仕事は主に2つのトランスポーター、SLC19A2とSLC19A3によって行われます。これらのトランスポーターが人間の健康にとって重要であることはわかっていますが、それらが分子レベルでどのように正確に機能するかは不明でした。
これを解明するために、Löw Group は、B1 が腸壁と血液脳関門を通過するのに不可欠なトランスポーターである SLC19A3 を調査しました。これは、ビタミンの旅における 2 つの重要なステップです。
トランスポーターの動作を観察するために、彼らはクライオ電子顕微鏡 (クライオ EM) で得られた一連のスナップショットをまとめて「分子ムービー」を作成しました。
「これにより、輸送プロセスのダイナミクスを捉え、輸送体がどのようにB1分子を認識して細胞膜を越えて押し出すかについて分子の詳細を視覚化することができます」と、グループリーダーであり研究の責任著者であるクリスチャン・レーヴ氏は述べた。
希少疾患に関する洞察
分子スナップショットにより、科学者たちは、SLC19A3 トランスポーターが正しく機能するために、そのトランスポーターのどの部分が最も重要であるかを判断することができました。これらの部品が故障するとトランスポーターは動作しなくなります。
これは、これらの重要な部分の突然変異が脳への B1 輸送を妨げ、重度の神経症状を引き起こす理由を説明します。これら まれな状態乳児期に症状が現れ始める場合は、高用量のB1および他の化合物で治療されます。それにもかかわらず、患者の 20 人に 1 人が死亡し、ほぼ 3 分の 1 が依然として症状に苦しんでいます。
これを調査するために、科学者たちは、重度の脳疾患を引き起こす突然変異を持ったバージョンの SLC19A3 トランスポーターを作成しました。 BTBGD。これにより、突然変異がトランスポーターの分子構造にどのような影響を与え、B1 を受容できなくなるかを正確に観察できるようになりました。この病気の原因となるメカニズムを理解することは、将来、BTBGD に対するより効果的な治療法を設計するのに役立つ可能性があります。
隠れたB1欠乏症を引き起こす可能性のある薬剤
重度の B1 欠乏症の症状は、まれな突然変異だけでなく、一部の薬剤によっても引き起こされる可能性があります。一部の抗うつ薬、抗生物質、腫瘍治療薬など、一般的に処方されるいくつかの薬は、SLC19A3 を障害します。これにより、全身または特定の臓器や組織に危険なB1欠乏症が生じる可能性があります。
脳特異的な欠陥は、血中B1レベルが正常であっても発生する可能性があり、標準的な血液検査では検出できないため、特に危険です。この隠れた欠乏は、潜在的に致命的な重篤な脳機能障害を密かに引き起こす可能性があります。
「医学界では、隠れたB1欠乏症を引き起こす可能性のあるいくつかの薬剤がすでにわかっていますが、私たちが気づいていない薬剤がさらにたくさんあるかもしれません」とEMBLハンブルクの博士課程の学生であり、この研究の筆頭著者であるフロリアン・ガブリエル氏は述べた。 「それらを特定するのは簡単ではないため、私たちの研究はそれを簡単にすることを目的としていました。私たちは薬物分子が SLC19A3 トランスポーターをブロックする仕組みの分子基盤を解明し、現在その知識を利用して、FDA および EMA が承認したすべての薬物を同様の効果についてスクリーニングしています。」
Löw Group はまた、ある薬剤が B1 輸送を損なう可能性がある構造的特徴も特定しました。これを行うために、彼らはクライオ EM および生物物理学技術を使用して、既知のブロッカーが SLC19A3 とどのように相互作用するかを分析しました。
この知識を利用して、彼らはB1トランスポーターをブロックする7つの新薬を特定しました。 インビトロ そして人間の体内でも同様に起こる可能性があります。これらには、数種類の抗うつ薬、駆虫薬ヒドロキシクロロキン、および 3 種類の抗がん剤が含まれます。
これらの発見はまだヒトで確認する必要があるが、将来的に危険な薬物誘発性B1欠乏症から患者を守るための第一歩となる。
「これらの結果は、それらの薬を服用している患者の健康状態をより良く監視するのに役立つだけでなく、将来的にはこの副作用のない新薬を設計するのにも役立つかもしれません」とLöw氏は述べた。 「私たちの研究は、医薬品が人体の同様の輸送体とどのように相互作用するかを研究するための基礎も築くことができると信じています。長期的には、これらのトランスポーターを使用して標的臓器により効率的に到達できる将来の医薬品の設計を導く可能性もあります。」
参考文献: 「SLC19A3 によるチアミン輸送と薬物認識の構造基盤」Florian Gabriel、Lea Spriestersbach、Antonia Fuhrmann、Katharina EJ Jungnickel、Siavash Mostafavi、Els Pardon、Jan Steyaert、Christian Löw、2024 年 10 月 2 日、 ネイチャーコミュニケーションズ。
DOI: 10.1038/s41467-024-52872-8
資金提供: UHH、ドイツ研究財団、ベーリンガーインゲルハイム、Nanobodies4Instruct、Instruct-ERIC、EMBO
1729388264
#一般的な薬物がどのように脳を枯渇させるのか
2024-10-20 00:31:00