研究者らは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やその他の神経変性疾患の罹患した神経細胞のTDP-43タンパク質の機能を救済し、健康な細胞には影響を与えないタイプの遺伝子治療を開発した。
このアプローチでは、TDP-43 がその機能を適切に実行していない細胞にのみ存在する、クリプティック エクソンと呼ばれる問題のある配列を使用します。これらの配列が本来あるべき遺伝子メッセージから削除されない場合、治療が活発になり、失われた機能を回復するのに役立つ治療用タンパク質が生成されます。
健康な細胞は配列を除去できるため、そこでは治療用タンパク質は生成されず、遺伝子治療によるオフターゲット効果を大幅に軽減し、その安全性プロファイルを向上させることができます。
新たな開発の詳細は、 科学研究では、「ALS および FTD 精密医療のための de novo cryptic splicing の作成」
「この新しいテクノロジーにより、より大胆な治療アプローチが可能になることを期待しています」 [ALS]」と筆頭著者であり、フランシス・クリック研究所分子神経変性研究室長でユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）教授でもあるピエトロ・フラッタ医学博士は、次のように述べた。 大学のニュース記事。
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毒性の回避
「多くの潜在的な治療法も重要な細胞プロセスを変更しており、これが毒性を引き起こす可能性があります」とフラッタ氏は述べた。 「したがって、健康な細胞には影響を与えずに、その作用を病気の細胞に限定することで、遺伝子治療の安全性が高まり、研究者はより多くの治療選択肢を追求できるようになります。」
運動ニューロン疾患としても知られる ALS は、随意運動を制御する特殊な細胞である運動ニューロンの進行性の損傷と変性を特徴とします。
TDP-43 は、通常、細胞の遺伝物質が収容されている核に存在するタンパク質です。そこでは、特定の遺伝子の読み取り方法を制御し、タンパク質製造機構が正しい遺伝子配列を受け取り、機能するタンパク質を作成できるようにするのに役立ちます。
TDP-43 が凝集塊を形成すると、核に到達して機能を発揮できなくなります。その結果、潜在エクソンと呼ばれる小さな余分な配列が、タンパク質の製造に使用される遺伝子テンプレートに誤って組み込まれ、最終的にタンパク質の生産に影響を与え、病気を引き起こします。
米国の共同研究者で研究著者のクレア・ル・ピション博士は、「TDP-43は細胞の健康の多くの側面を制御しており、その機能不全が病気の主要な要因である」と述べた。したがって、「遺伝子治療は、比較的一般的だが治療法がほとんどないALSやFTDのような神経変性疾患の治療に有望である」とユーニス・ケネディ・シュライバー国立成育医療人間開発研究所の研究員ル・ピション氏は述べた。
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不可解なエクソンをターゲットにする
多くの研究が、潜在的なエクソンの包含をブロックし、TDP-43 によって引き起こされる細胞毒性を軽減するために遺伝子治療法を適用することを試みてきました。大きな障壁は、いかなる瞬間においても、運動ニューロンのほんの一部しか病気にならないことです。 TDP-43の産生を増加させると、影響を受けた細胞の疾患が改善される可能性がありますが、そのような治療は、健康な細胞の大部分を妨害し、患者の転帰を悪化させる可能性もあります。
「神経変性疾患は壊滅的な影響を及ぼしますが、実際に病気に罹患しているのは患者の体内の細胞の0.00001%未満であると推定できます」と、この研究の筆頭著者でUCLの研究員であるオスカー・ウィルキンス氏は述べた。 「課題は、99.99999%の健康な細胞に対する不必要な治療を避けながら、このごくわずかな病気の細胞に治療のターゲットを絞る方法を見つけることです。」
現在、フランシス・クリックとUCLのチームは、TDP-43の機能とAI予測ツールを理解した上で、不可解なエクソンを含む細胞でのみ有効な遺伝子治療アプローチを設計した。
TDP-REGと呼ばれるこのシステムは、他の遺伝子治療で一般的に使用されている無害なアデノ随伴ウイルス（AAV）を使用して細胞とマウスに送達され、潜在的なエクソンを持つ細胞のTDP-43疾患の影響を標的にし、逆転させることに成功しました。健康な細胞ではありません。
次に、TDP-REGは、神経が伝達する神経細胞間の隙間であるシナプスを形成する幹細胞由来のニューロンを使用して、シナプスから隠れたエクソンを除去しました。 UNC13A 遺伝子。この遺伝子は、神経細胞間の情報伝達の重要なプロセスであるシナプスでの神経伝達物質の放出を調節するのに不可欠なタンパク質を生成し、突然変異または隠れたエクソンの存在によるその機能の変化は、ALSおよびFTDのリスク増加と関連付けられています。
この治療法では、TDP-43 によってプロセシングされることが知られている他の遺伝子から潜在的なエクソンも効果的に除去されましたが、健康な細胞では TDP-REG の産生は観察されませんでした。
「治療が必要な細胞のみを標的とする精密医療アプローチには大きな可能性があります」とウィルキンス氏は言う。 「がん、心臓病、運動ニューロン疾患のいずれであっても、重要な課題は、私たちが独自の目的に使用できる、病気の細胞の何かユニークなものを見つけることです。この場合、私たちはTDP-43タンパク質を選びました。非常に多くの異なる神経変性疾患があります。」
このプロジェクトに協力したUCLの博士課程学生、マックス・チェン氏は次のように付け加えた。「私たちのアプローチは、遺伝子治療を提供する可能性があるだけでなく、病気の細胞を検出するためにも使用できます。これは、科学者が臨床試験に入る前に、治療法が正しく機能するかどうかをテストするのに役立つ可能性があります。」
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2024-10-10 13:14:00