研究により、遺伝子発現の驚くべき新しい「空間文法」が明らかになった

研究者のサッシャ・ダトケは、生物の各細胞が同じゲノムをどのように異なる方法で解釈するかを理解する探求の中で、生物学の未発見の法則があるのではないかと考えました。

ヒトゲノムには私たちの発生、機能、成長、生殖に関する情報が含まれており、そのすべてが占めるスペースはわずか約 2 MB です。

「そこで私たちは、CD プレーヤーにも魔法の一部があるのではないかと考えました。」ワシントン州立大学獣医学部助教授のダトケ氏は電子メールでこう書いた。 「このアナロジーでは、CD は私たちのゲノムであり、CD プレーヤーは調節機構です。」そして転写因子はプレーヤーの重要な構成要素です。

幼児からインスピレーションを受けて

転写因子は、DNA の特定の部分に結合し、細胞が遺伝情報を DNA から RNA に転写する速度を制御するタンパク質です。次に、細胞はRNAを「読んで」タンパク質を作ります。

Duttkeらによる画期的な新しい研究は、転写される遺伝子の運命が、転写が始まる位置に対する転写因子結合部位の位置に依存することを示した。

結果は雑誌に掲載されました 自然、同じ転写因子の異なる空間配置がどのように異なる効果をもたらす可能性があるかについての洞察を提供します。

構造生物学者から臨床科学者に転身したミーナクシ・ゴーシュ氏は、今回の発見は「遺伝子発現を予測するゲノムツールやアルゴリズムのフィルタリングや改良に役立ち」、制御要素の変異によって引き起こされるがんなどの疾患に対する新たな診断・治療戦略に情報を提供できる可能性があると述べた。

「私の幼児が、正しい色ではあるが間違った形のピースを押し込んでパズルを破壊しているのを見て、私はこう考えました。もしかしたら、私たちは転写因子結合部位とタンパク質の相互作用に焦点を当てすぎていて、すべてが空間的にどのように組み合わされるかについては十分ではないのかもしれません」さらに大きな全体像が見えてきます」とダトケ氏は語った。

前ですか後ですか？

研究チームは、転写開始部位に対する転写因子の配置が遺伝子発現に影響を与える可能性があるかどうかを調査した。

DNAを提示されると、 活性剤 転写因子は特定の点、つまり結合部位で結合します。これらの点が転写と異なります スタートサイト。

チームメンバーは、開始部位に通常見られる DNA の構成要素のパターンを分析するのに役立つツールを開発しました。研究者らは、研究室で特別に培養された細胞に対して、RNA 内のこれらの部位を検出できる RNA シークエンシングを実施しました。次に、彼らは、活性開始部位と比較して、転写因子が結合する好ましい位置を特定した。

研究者らは、アクチベーター転写因子NRF1の結合部位が開始部位の前に位置し、因子YY1の結合部位が開始部位の後に位置することを発見した。興味深いことに、NRF1 は活性化因子であるのに対し、YY1 は活性化因子であると同時に転写を停止する因子であるリプレッサーでもあります。

次に彼らは、開始部位の相対的位置が転写因子の挙動にどのような影響を与えるかを調べた。細胞がNRF1を作るために使用する遺伝子をノックダウンすると、NRF1の結合部位が転写開始部位より前に位置する場合にのみ、細胞が転写するDNAの量が減少した。その結合部位が後部に位置する場合、NRF1 の不在により転写速度が増加しました。

自然な遺伝的変異

これらの結果は「驚くべきものだった」とダトケ氏は語った。 「教科書やウィキペディアでさえ調べてみると、転写因子は通常、活性化因子または抑制因子のいずれかに分類されています。一部の要因が両方を引き起こす可能性があるという事実は、珍しいと考えられました。」

生物は結合部位に自然な遺伝的変異を持っていることがよくあります。研究者らは、これらの変動が転写の開始にどのような影響を与えるかを評価しました。彼らは、マウス細胞の400万以上の変異と8万以上の開始部位を分析し、変異が開始部位の前後の因子に影響を与えるかどうかに応じて、反対の転写結果を発見した。例えば、開始部位より前のNRF1結合に影響を与える変異のみが転写速度を低下させた。

研究者らはまた、一部の DNA 配列の開始部位から異なる距離に 6 つの因子の結合部位を合成的に挿入しました。彼らは同様の位置依存の結果を観察しました。たとえば、開始前に NRF1 結合部位を追加すると、そのアクチベーター機能と一致して、転写が増加しました。開始部位の後に挿入すると転写が減少します。

「空間文法」

最後に、研究者らは人間の病気におけるこれらの影響の関連性を研究しました。彼らは67人のゲノム配列から開始部位を特定し、この情報を特定の遺伝子変異に関連する疾患リスクを記述するデータベースと組み合わせた。以前の結果と一致して、彼らは開始部位と結合部位の位置に基づいて疾患関連変異の位置依存的な影響を観察した。

「この空間的な『文法』を明らかにすることは、DNAが遺伝子のオンとオフを切り替えるための命令をどのようにエンコードしているかを理解しようと研究している私たちのような多くの科学者にとって、真の発見の瞬間でした」とダトケ氏は述べ、遺伝子間の相互作用がどのように行われるかを探ることは「エキサイティングな」だろうと付け加えた。さまざまな要因がこの空間文法に影響を与えます。

これらの結果は、研究者が遺伝子の外で発生し、治療介入の基礎を提供する、多型と呼ばれる疾患に関連する突然変異を特定および予測するのに役立つことなど、「広範な応用の可能性」を秘めています。

「これらの多型のうちどれだけが病気に寄与しているのかは、現時点ではほとんどわかっていません」と彼は言う。 「空間文法の発見はそれを変えるのに役立つかもしれません。」

進化の光

この研究は「かなり素晴らしい」とゴーシュ氏は言う。 「これにより、位置と間隔がどのように配置されるかについて、重要な新しい洞察が追加されます。」 [start sites] ～の能力に影響を与える可能性がある [factors] 遺伝子発現を活性化または抑制するためです。」

同氏は、この結果は、進化と生物が環境の変化に適応するために遺伝子発現をどのように調節するかについての私たちの理解を深めることもできると付け加えた。

ダトケ氏は、この文法がどのように進化し、人間のような複雑な生物の創造にどのように役立ったかをもっと理解したいと述べた。彼は遺伝学者テオドシウス・ドブジャンスキーの有名な1973年のエッセイのタイトルを引用して自分の主張を述べた：「進化の観点からでなければ生物学において意味を成すものは何もない」。

スネハ・ケドカルは生物学者からフリーの科学ジャーナリストに転身した。