ブリティッシュコロンビア大学の科学者が率いる国際研究チームは、顕花植物から抽出されたアルカロイドであるサンギナリン（SG）に由来する新規な半合成化合物をどのようにして生成するかを実証した。 サンギナリア カナデンシス～に対して強力な活性を示します 結核菌 (Mtb)、多剤耐性 (MDR) 臨床分離株を含む、結核 (TB) を引き起こす病原体。 BPD-9と名付けられたこの化合物は、他の一連のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して不活性であり、これらに対する狭いスペクトルの活性を示唆している。 マイコバクテリウム 種。前臨床 in vivo 研究では、BPD-9 が以下の細菌に対しても抗菌活性を示すことが示されました。 M.ボビス 感染マウスのBCG。研究者らは、この新しい化合物の構造は、強力な新しい抗結核薬を開発するための有望な化学足場となる可能性があると述べている。
「私たちの調査結果は、細菌と戦う上で独特の特性を持つ新しい化学物質を示しています。 結核菌これは臨床応用にさらに活用される可能性があります」とブリティッシュコロンビア大学微生物学・免疫学部助教授のジム・サン博士は述べた。 Sun は、チームが 2016 年に発表した論文の責任著者です。 微生物スペクトル、 タイトルの、 「ベンゾの発見[c]多剤耐性に対して強力な活性を有するフェナントリジン誘導体 結核菌」で、研究チームは次のように結論付けています。 マイコバクテリウム 種そして、MDR Mtb 分離株に対するそれらの有効性は、潜在的な新規作用機序を示唆しています。 BPD の発見は、抗結核薬発見のための新しい化学的足場を提供します。」
新しい研究のために、研究者らは、次のことを標的とする新規抗生物質の探索を実施した。 結核菌 それは薬剤耐性株に対して効果がある可能性があります。創薬において、新しい抗生物質の探索を開始する貴重な場所は、天然化合物の世界内です。 「新しい作用機序や新しい化学的足場を見つけるために、天然物には創薬にとってさまざまな利点がある」と研究者らは指摘した。 「天然物は、その独特の構造と足場の多様性により、創薬の理想的な候補です。」
研究チームは、天然ベンゾであるサンギナリンに注目しました。[c]北米原産の草花植物から抽出される、既知の抗菌特性を持つフェナントリジン アルカロイド化合物。サンギナリンは動物の伝統医療や代替医療に使用されてきましたが、その毒性により人間の薬物として使用するのは適していません。サンギナリンはさまざまなグラム陽性菌やグラム陰性菌に対して抗菌効果を示しており、「しかしながら、マイコバクテリアに対するSGの抗菌効果は研究されておらず、機会を逸している可能性がある」と研究者らは指摘した。
Sun らは、医薬品化学の原理を使用してサンギナリンを再設計し、毒性を軽減したより強力な抗菌化合物を生成しました。 「…私たちは SG の 35 種類のユニークな派生物を設計し、合成しました」と彼らは説明しました。 「表現型活性スクリーニングにより、この新規化合物のグループ内で、SG と比較して大幅に改善された抗 Mtb 活性を有する 5 つのヒットが特定されました。」
2 つの最も強力な化合物、BPD-6 および BPD-9 は、複数のマイコバクテリア種に対して低マイクロモル阻害活性を示しました。試験管とマウスでの研究では、BPD-9 は以下の菌株を殺すことができました。 結核菌 結核治療のためにクリニックで使用されているすべての最前線の抗生物質に耐性があります。 「重要なことは、BPD-9 は複数の多剤耐性 (MDR) Mtb 臨床分離株に対して活性を示し、それらに対して in vivo 抗マイコバクテリア活性を示したことです。 M.ボビス 感染マウスにおけるBCG」と研究者らは書いている。さらに、BPD-9 は非複製 (休眠) および細胞内に対して効果的でした。 結核菌これらは、現在の抗結核薬の有効性を制限する 2 つの重要な側面です。 「我々は、これらの化合物が代謝的に不活性な非複製型Mtb、細胞内Mtb、および複数の臨床MDR-TB株を低マイクロモル範囲で阻害するという生物学的証拠を提供する」と研究者らは付け加えた。
研究者らはまた、BPD-9が同じ属の病原性細菌に対してのみ活性を示すことも発見した。 結核菌これにより、ほとんどの抗生物質が害を及ぼすマイクロバイオームやその他の有益な細菌を守ることができる可能性があります。
サン氏は次のように結論づけた。 マイコバクテリウム この属は、ほとんどの抗生物質に耐性があることで悪名高い非結核性マイコバクテリアによって引き起こされる致死性の肺感染症との闘いにおいても有用であることが判明する可能性があります。 BPD-9 が死亡を引き起こしている可能性があるという推測も魅力的です。 結核菌 既存の抗結核薬とは異なる方法で。」著者らは論文の中で次のように述べています。 マイコバクテリウム また、この属に特有の標的もサポートしています…効力、特異性、細胞毒性はすべてサンギナリンに比べて優れており、すべての最前線の結核抗生物質とは異なる独自の作用機序を示唆しています…」
1727999034
#前臨床研究で植物由来の化合物を用いて多剤耐性結核に取り組む
2024-10-03 23:35:20