コペンハーゲン、デンマーク — 新たな治験薬が、再発のない二次進行性糖尿病患者の障害を遅らせる初の薬剤となった。 多発性硬化症 （nrSPMS）。
フェーズ3のHERCULES試験では、経口ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤であるトレブルチニブが、プラセボと比較して、6か月間の確認された障害進行の発現までの時間を31％遅らせることが示されました。
さらに、トレブルチニブにより、障害の改善が確認された患者数が 5% から 10% へとほぼ倍増しました。
しかし、これらの利点には、肝毒性の潜在的な安全性の問題が伴い、患者の4％で肝酵素の上昇が報告され、患者の0.5％で非常に重篤な肝酵素の上昇が見られ、そのうち1人は肝機能検査を受けた後に死亡しました。 肝臓移植。
この結果は、オハイオ州クリーブランドクリニック神経学研究所の研究副委員長であるロバート・フォックス医学博士によって、2024年欧州多発性硬化症治療研究委員会（ECTRIMS）会議で本日発表されました（エクトリムス）。
「我々はついに、進行性多発性硬化症を引き起こす区画化された炎症を変化させることができる治療法を発見した」と彼は語った。
フォックス氏は、HERCULES 試験に参加した患者群では臨床的再発が起こらなくなったと指摘した。「これらの患者は、現在の免疫調節療法がまったく効かない患者たちです。これらの療法では障害の進行を遅らせることはできません。この試験は、トレブルチニブがその空白を埋めることができることを示唆しており、今や私たちはこの患者グループに何かを提供できるのです」と同氏は語った。
彼は、自分のクリニックの多発性硬化症患者の最大30％がこの範疇に入る可能性があると推定した。
この試験に参加した非再発性SPMSの典型的な患者は、歩ける距離や階段を上る容易さが徐々に低下する可能性があると彼は説明した。 メドスケープ医療ニュース。
「この治療法は徐々に進行する衰退を遅らせ、患者によっては実際に衰退を止める可能性があると私は予測している」と同氏は付け加えた。
フォックス氏は、BTK阻害剤にはMSに関連する2つの主な作用機序があると考えられていると述べた。それは、おそらく主に末梢でのB細胞のダウンレギュレーションと、これらの薬剤が血液脳関門を通過できるため、脳内のミクログリアとマクロファージの炎症活動も軽減すると思われることだ。
同氏は、nrSPMS患者の障害進行は脳内の区画化された炎症によって引き起こされると考えられており、トレブルチニブはそれを標的にしている可能性があると指摘した。
彼は次のように指摘した。 シポニモド 二次進行性多発性硬化症にも効果があることが証明されている。 EXPANDトライアルしかし、その恩恵は最近再発を経験した患者にほぼ限定されていました。
オクレリズマブ 有益であることが証明されている トライアル 原発性進行性多発性硬化症では、この研究でも、ベースライン時に活動性局所炎症を呈していた患者が大勢いました。
試験結果
HERCULES 試験には、拡張障害度スケール (EDSS) が 3.0 ～ 6.5 で、過去 24 か月間に臨床再発がなく、過去 12 か月間に障害蓄積の証拠が文書化されている非再発性 SPMS 患者 1,131 人が参加しました。
被験者はランダムに（2:1）割り当てられ、最大約48か月間、経口投与でトレブルチニブ60 mgを毎日投与するか、プラセボを投与されました。これはイベント駆動型の試験であり、6か月以内に障害進行が確認されたイベントが288件必要でした。
各群の患者の約 23% が治療を中止し、障害の進行が確認された 12% ～ 17% が非盲検トレブルチニブへのクロスオーバーを選択しました。
研究対象集団の平均年齢は 49 歳、EDSS スコアの中央値は 6、最後の臨床再発からの平均期間は 7 年以上でした。
「つまり、局所的な炎症という点では、この患者集団は実に非常に静止状態にあったのだ」とフォックス氏は指摘した。
結果は、主要評価項目において、6か月間の障害進行リスクが31%減少したことを示した（トレブルチニブ群26.9%、プラセボ群37.2%、ハザード比 [HR]、0.69; 95% CI、0.55 – 0.88）。
3か月以内に確認された障害進行率は、トレブルチニブ群では32.6%であったのに対し、プラセボ群では41.5%であり、リスクは24%減少した。
さらに、6 か月後に確認された障害改善は、プラセボ群の 5% に対してトレブルチニブ群の 10% の患者で達成されました (HR、1.88、95% CI、1.10 – 3.21)。
「頭を悩ませる」発見
驚いたことに、トレブルチニブは脳萎縮を遅らせるようには見えなかったと彼は指摘した。
「障害の進行に対する効果は確認されたものの、研究期間中、脳萎縮や脳容積の減少が著しく遅くなることは確認されなかった」とフォックス氏は報告した。
彼は、障害率と脳容積減少率のこの不一致を「少々頭を悩ませる」と述べた。
安全性の面では、肝酵素の上昇が主な懸念事項であり、正常上限値（ULN）の3倍を超える上昇がトレブルチニブ群で4.1%発生したのに対し、プラセボ群では1.6%でした。
トレブルチニブで治療した患者のごく一部（0.5％）で、肝酵素の非常に重篤な上昇（ULNの20倍以上）が見られ、そのうちの1人は肝移植を受けなければならず、術後の合併症で死亡した。「これは、この薬の非常に深刻な合併症になり得ることを思い出させるものです」とフォックス氏は述べた。
しかし、非常に重篤な肝酵素の上昇はすべて最初の 3 か月間に発生したため、現在では患者は治療開始から最初の 12 週間は毎週肝酵素のモニタリングを受けることが推奨されていると彼は指摘した。
トレブルチニブ群でわずかに増加したその他の副作用は、 呼吸器感染症 そしておそらく 高血圧。
毎週の肝酵素検査
フォックス氏は、トレブルチニブの投与を開始した患者は、治療開始から数か月間は毎週肝酵素検査を受ける必要があると警告した。「このモニタリングには非常に注意を払う必要があるが、患者がそれに応じるのであれば、障害の進行を遅らせる可能性があるこの薬を喜んで服用する患者は多いだろう」
この薬の製造元サノフィは、この試験結果が世界各国の規制当局への申請の基礎となり、今年後半に申請が開始されると述べた。
裁判についてのコメント メドスケープ医療ニュース、 スイスのバーゼル大学病院およびバーゼル大学の神経学教授ルートヴィヒ・カポス医学博士は、この試験は「局所炎症の兆候が全くないか、非常に弱い二次進行性多発性硬化症患者集団において、確認された障害の進行に対する強力な効果」を示したため重要であると述べた。
「この効果は、進行期の二次性進行性多発性硬化症におけるシポニモドの試験で確認されたものと同様であり、おそらくより顕著である」と同氏は付け加えた。
カポス氏は、肝毒性を確実に予防するにはさらなる研究が必要だと考えているが、「それが解決できれば、患者の障害の蓄積は大幅に遅れる可能性がある」という。
GEMINI試験では障害の進行が遅くなることが示されている
同じECTRIMSセッションで、トレブルチニブの他の2つの第3相試験（GEMINI 1と2）が発表され、この新薬を テリフルノミド再発性MSの参加者に標準治療であるテリフルノミドを投与した。どちらの研究も、テリフルノミドと比較して年間再発率の改善という主要評価項目を達成しなかった。
しかし、主要な副次評価項目に関しては、GEMINI 1 および 2 のデータの統合解析で、トレブルチニブは 6 か月以内に確認された障害悪化の発現までの時間を 29% 遅らせました。これは、HERCULES 試験の主な結果と一致する結果です。
「再発に対する統計的に優れた影響はないものの、テリフルノミドと比較してトレブルチニブが障害蓄積に有意な影響を与えたことは、トレブルチニブが再発とは無関係に進行として現れるくすぶり続ける神経炎症に対処できる可能性を示唆している」とフォックス氏は述べた。
HERCULES 試験はサノフィがスポンサーとなった。フォックス氏はサノフィの有償顧問である。カポス氏は二次進行型 MS におけるシポニモドの EXPAND 試験を主導した。