ペンシルベニア州立大学、スタンフォード大学、および国際協力チームの研究者による最近の研究によると、がん治療用に開発されたある種の薬が、アルツハイマー病などの神経変性疾患の新たな治療薬として期待されているという。
研究者らは、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1（略してIDO1）と呼ばれる特定の酵素を阻害することで、アルツハイマー病を模倣したモデルで記憶と脳の機能を回復できることを発見した。本日（8月22日）サイエンス誌に発表されたこの研究結果は、現在、黒色腫、白血病、乳がんなど多くの種類のがんの治療薬として開発されているIDO1阻害剤が、神経変性疾患の初期段階の治療に転用できる可能性があることを示唆している。これは、予防的治療がない慢性疾患に対する初めての試みである。
「我々は、がん治療薬として開発中の薬剤のレパートリーにすでに含まれているIDO1阻害剤が、アルツハイマー病を標的にして治療できる高い可能性を示している」と、ペンシルバニア州立大学ドロシー・フォー・ハックおよびJ・ロイド・ハック生化学・分子生物学初期キャリア教授で、この論文の共著者でもあるメラニー・マクレイノルズ氏は述べた。「老化という広い文脈で見ると、神経機能の低下は、より健康に老いることができない最大の共要因の1つである。神経疾患における代謝低下を理解して治療することのメリットは、診断を受けた人だけでなく、家族、社会、経済全体に影響を及ぼすだろう。」
アルツハイマー病は認知症の中で最も一般的なタイプで、加齢に伴う神経変性疾患全般を指す包括的な用語だとマクレイノルズ氏は説明した。米国疾病管理予防センターによると、2023年には670万人ものアメリカ人がアルツハイマー病を患っており、その罹患率は2060年までに3倍になると予想されている。
アルツハイマー病は、シナプスと神経回路の進行性かつ不可逆的な喪失の結果、思考、記憶、言語を制御する脳の部位に影響を及ぼします。病気が進行するにつれて、症状は軽度の記憶喪失から、コミュニケーション能力や環境への反応能力の喪失まで悪化します。現在のアルツハイマー病治療は、脳内のアミロイドおよびタウプラークの蓄積を標的として症状を管理し、進行を遅らせることに重点を置いていますが、病気の発症を抑える承認済みの治療法はないとマクレイノルズ氏は述べました。
「科学者たちは、脳が自らエネルギーを発する仕組みに問題があると特定した原因の下流効果に着目してきた」と、ペンシルバニア州立大学の博士課程の学生で、この論文の共著者であるプラビーナ・プラサド氏は述べた。「現在利用可能な治療法は、より大きな問題の結果である可能性が高いペプチドを、そのペプチドがプラークを形成し始める前に除去するものである。私たちは、脳の代謝を標的にすることで、この病気の進行を遅らせるだけでなく、逆転させることも可能であることを実証している。」
研究者らは、前臨床モデル（アミロイドおよびタウタンパク質を含む試験管内細胞モデル、マウスの生体内モデル、アルツハイマー病患者の試験管内ヒト細胞）を使用して、IDO1の阻害が、ニューロンに代謝サポートを提供する星型の脳細胞であるアストロサイトの健康なグルコース代謝を回復させるのに役立つことを実証した。
IDO1 は、トリプトファンを分解する酵素です。トリプトファンは七面鳥に含まれる眠気を誘う分子と同じもので、キヌレニンという化合物に分解されます。体内でのキヌレニンの生成は、キヌレニン経路 (KP) と呼ばれる連鎖反応の最初の部分で、体が脳に細胞エネルギーを供給する上で重要な役割を果たします。研究者らは、IDO1 がキヌレニンを過剰に生成すると、ニューロンのエネルギー供給に必要なアストロサイトのグルコース代謝が低下することを発見しました。IDO1 が抑制されると、ニューロンの代謝サポートが増加し、ニューロンの機能能力が回復しました。
研究者らは、アルツハイマー病の病態、すなわちアミロイドまたはタウの蓄積の複数のモデルで研究を行い、IDO1を阻害することによる保護効果がこれら2つの異なる病態にまたがることを発見した。彼らの発見は、IDO1がパーキンソン病認知症やタウオパチーとして知られる進行性神経変性疾患の広範囲にわたるスペクトルなど、他のタイプの病態を伴う疾患にも関連している可能性があることを示唆していると、スタンフォード大学医学部で神経科学の医学博士号を取得し、この論文の筆頭著者であるメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの現レジデント、パラス・ミンハス氏は説明した。
「脳は多くのプロセスにエネルギーを供給するためにブドウ糖に大きく依存しているため、代謝とエネルギー生成にブドウ糖を効果的に使用する能力を失うと、代謝の低下、特に認知機能の低下を引き起こす可能性があります」とミンハス氏は述べた。「この共同研究を通じて、神経変性が脳の代謝にどのような影響を与えるかを正確に視覚化することができました。」
ペンシルベニア州立大学の他の著者は、研究室マネージャーのブレニタ・ジェンキンスです。他の共著者は、スタンフォード大学のアミラ・ラティフ・ヘルナンデス、アーロラン・S・デュライラジ、チアン・ワン、シッディタ・D・マハトレ、トラビス・コンリー、ハンナ・エナーフェルト、ユウ・ジン・ジョン、エドワード・N・ウィルソン、フランク・M・ロンゴ、タケシ・ウエナカ、マリウス・ワーニグ、ソーク生物学研究所のジェフリー・R・ジョーンズ、ライアン・グッドマン、トレイシー・ニューマイヤー、ケリー・ハード、オースティン・カン、フレッド・H・ゲージ、慶応大学の杉浦由紀、末松誠、プリンストン大学のリン・リウ、ジョシュア・D・ラビノウィッツ、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のエリック・M・ウリアン、バナー・サン・ヘルス研究所のガイディ・E・セラノ、トーマス・G・ビーチです。
ハワード・ヒューズ医学研究所のハンナ・H・グレイ・フェロー・プログラム教員フェーズとバローズ・ウェルカム基金のPDEP教員移行プログラムが、この研究のペンシルベニア州立大学側の資金を提供しました。
#研究によるとがん治療薬はアルツハイマー病の初期段階を治療できる可能性がある