新しい薬剤候補ががん治療への耐性を阻止

ミシガン大学ヘルス・ロジェルがんセンターの研究者チームは、がん治療抵抗性の 2 つの主要な要因によって媒介されるシグナル伝達を阻害する分子を設計しました。この阻害剤 MTX-531 の設計と前臨床評価は Nature Cancer に掲載されました。

ジュディス・セボルト・レオポルド博士率いる研究者らは、上皮成長因子受容体（EGFR）とホスファチジルイノシトール3-OHキナーゼ（PI3K）の両方を選択的に阻害する能力を持つキナーゼ阻害剤MTX-531を発見しました。

「EGFRとPI3Kの両方を標的にすることで、MTX-531は腫瘍が治療に抵抗するために使用する逃避機構を停止させる働きをします。頭頸部扁平上皮癌などの特定の癌では、これらのキナーゼのそれぞれが、もう一方の阻害に対する抵抗を媒介することが知られています」と、ミシガン医科大学の放射線学および薬理学の研究教授であり、ロゲルの開発治療プログラムの共同リーダーであるセボルト・レオポルド氏は述べた。

この研究では、マウスモデルにおいて、MTX-531 が複数の頭頸部癌モデルで腫瘍の退縮をもたらし、忍容性も良好であることが示されています。さらに、MTX-531 は、RAS 経路を標的とする薬剤と併用することで、結腸または膵臓に由来する KRAS 変異消化管腫瘍に対して非常に効果的であることが示されました。

他の PI3K 阻害剤は高血糖を伴い、重症化すると治療を中止しなければならない場合があります。MTX-531 はこの副作用を引き起こさないため、毒性の少ない治療選択肢となる可能性があります。

MTX-531 の革新的な設計は、セボルト・レオポルドと、レオポルド研究室チームの元メンバーで現在は MEKanistic Therapeutics, Inc. の最高執行責任者を務めるクリストファー・ホワイトヘッド博士が主導する計算化学アプローチによって実現しました。ホワイトヘッド博士とセボルト・レオポルド博士のチームワークは、両科学者がファイザーの MEK 阻害剤プログラムで協力した 20 年以上前に始まりました。

セボルト・レオポルド氏は、MTX-531 は、画期的な治療法を発見し、発展させることでがん研究を前進させるという同社の継続的な取り組みの証であると述べています。「製薬会社の研究室では、リード候補の臨床応用を詳細にモデル化する機会がほとんどありません」とセボルト・レオポルド氏は語ります。「ミシガン メディシンでは、分子標的薬に関する研究を、よりトランスレーショナルなレベルまで拡張できる特別な機会があります。」

MTX-531 の臨床評価をサポートするために、高度な開発活動が進行中です。研究者は、これらの研究が最終的に患者に対する臨床試験の開始につながることを期待しています。

ホワイトヘッド CE、ジエムケ EK、フランコウスキー＝マクレガー CL、マンビー RA、チョン J、リー J、オッシャー N、コーカー O、バラダユタパニ V、コペッツ S、シーボルト＝レオポルド JS。
EGFR および PI3K のクラス初の選択的阻害剤は、適応抵抗を標的とする単一分子アプローチを提供します。
癌ナット。 2024 7 11. 2: 10.1038/s43018-024-00781-6