編集者のおすすめ: Indapta Therapeutics | Nature Biotechnology

ナチュラルキラー（NK）細胞は、自然免疫系の細胞傷害性エフェクター細胞であり、腫瘍細胞やウイルス感染細胞などのストレスを受けた細胞を一般的に認識して殺す能力があるため、免疫療法の魅力的な候補です。ただし、標的細胞上のそれぞれのリガンドに結合する阻害受容体と活性化受容体の特定のレパートリーに応じて、一部のNK細胞は他の細胞よりも優れた殺傷力を持っています。Indapta Therapeuticsは、スーパーキラーになるように準備された特殊なNK細胞のサブセットの力を利用することを目指しています。

この会社は2017年にガイ・ディピエロとロナルド・マーテルによって共同設立され、現在はスタンフォード大学とカリフォルニア大学デービス校に拠点を置く科学者の創設者の研究に基づいて設立されました。この研究は、もともとソンジン・キムと同僚によって説明されたNK細胞のセットに焦点を当てていました。^1,2,3サイトメガロウイルス (CMV) に感染した人の中には、このウイルスが産生されることがあります。「CMV 感染は非常に一般的です」と、Indapta の CSO である Stefanie Mandl 氏は説明します。「感染者の 25% では、NK 細胞の特別なサブセットが CMV に反応して準備され、非常に特殊で安定した表現型を生み出すエピジェネティックな変更を受けます。」

「g-NK」細胞と呼ばれるこれらのNK細胞には、細胞療法への開発に最適な候補となるいくつかの特徴があります。第一に、血液がんに対する承認済みのキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法とは対照的に、既製の療法として生産できます。血液がんに対する承認済みのキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法では、個々の患者から採取した細胞を使用して、時間と費用のかかる製造プロセスが必要です。第二に、g-NK細胞は従来のNK細胞と比較して受容体レパートリーが異なるため、病原細胞に発現するタンパク質を標的とするモノクローナル抗体療法との組み合わせに非常に適しています。

主な違いは、NK 細胞上の活性化受容体 CD16 のシグナル伝達を制御するアダプタータンパク質である FcεRIγ の発現がないことです。従来の NK 細胞では、CD16 は抗体で覆われた標的細胞を認識し、抗体依存性細胞傷害 (ADCC) を誘発します。これは、標的細胞を排除するために細胞傷害因子を放出する免疫反応です。g-NK 細胞上の FcεRIγ の欠如は CD16 の活性を変化させ、抗体で覆われた標的細胞との相互作用後により多くの癌殺傷因子が放出され、ADCC が劇的に強化されます。

この特徴を利用するために、Indapta は g-NK 細胞とモノクローナル抗体を組み合わせることを目指しています。多くの治療用抗体は、ADCC を介して癌細胞を標的とし、この反応を誘発するために内因性 NK 細胞に依存しています。しかし、癌患者では NK 細胞の機能が損なわれていることがよくあります。g-NK 細胞との併用療法は、この問題を克服できる可能性があります。「 [FDA approved] 「モノクローナル抗体と養子NK細胞療法を組み合わせると、ADCCを媒介できるNK細胞が得られます」とマンドル氏は言う。

Indapta はシリーズ A の資金調達で 6,000 万ドルを調達し、現在、初の g-NK 細胞製品である IDP-023 の試験を行っています。進行した血液がんの患者を対象としたこの第 I/II 相臨床試験では、承認済みのがん免疫療法であるインターロイキン-2 の有無にかかわらず、IDP-23 の安全性を最初に確認します。患者の血液がんの種類に応じて、多発性骨髄腫の治療に承認されている骨髄腫細胞の CD38 を標的とする治療用抗体であるダラツムマブ、または非ホジキンリンパ腫の治療に承認されている B 細胞の CD20 を標的とするリツキシマブのいずれかと併用されます。米国食品医薬品局は最近、IDP-23 にファスト トラック指定を与えました。これは、患者に薬をより早く届けるためのプロセスです。「これは、この治療法が、満たされていない重大な医療ニーズに対応する可能性を認識したことになります」と Mandl 氏は言います。g-NK 細胞のみで治療された試験に参加した多発性骨髄腫患者 1 名の初期観察結果は有望でした。 「この患者は非常に良好な部分奏効を示しており、私たちは非常に興奮しています。」

g-NK細胞は抗がん治療などさまざまな分野で応用できる可能性がある。「これが [NK cell therapy] 「この分野が向かっている方向は、まさにこれです」と、オスロ大学とカロリンスカ研究所で競合プラットフォームに取り組んでいる免疫学者のカール・ヨハン・マルムバーグ氏は言う。g-NK細胞は、さまざまなモノクローナル抗体、抗体薬物複合体、またはその他の自然免疫系エンゲージャーと簡単に組み合わせることができ、標的の特異性を変えることができる。「これにより、さまざまな臨床適応症に迅速に拡大することができます」とマンドル氏は続ける。ガンに関しては、インドプタ社はいつか固形腫瘍に進出したいと考えている。

しかし、Indapta は当初、自己免疫疾患を標的とするパイプラインの拡大に注力します。この決定は、g-NK 細胞が阻害性受容体 NKG2A に対して陰性である一方で、活性化受容体 NKG2C を高レベルで発現しているという事実に基づいています。NKG2A と NKG2C はどちらも、標的細胞上の非古典的な HLA クラス I 分子 HLA-E に結合しますが、これはほとんどの細胞で低レベルで発現しています。従来の NK 細胞では、強力な NKG2A–HLA-E 相互作用により、健康な組織への望ましくない標的化が抑制されます。しかし、多くの病気の細胞は、免疫監視を回避するために HLA-E の発現をアップレギュレーションします。g-NK 細胞は、活性化受容体 NKG2C–HLA-E を優先することで、この適応に対抗できます。最近の研究⁴ に発表されました 細胞 NKG2Cの発現が高いNK細胞のサブセットは、自己反応性のB細胞とT細胞を殺すことができることが示された。このNK細胞応答の効力は、健康な個人における多発性硬化症（MS）の発症リスクの低下と関連しており、MS患者では一般に弱いものであった。「これらの細胞の表現型と起源は、当社の細胞製品と非常に重なり合っています」とマンドル氏は言う。彼女は、Indaptaの細胞がMS患者にとって理想的な治療法かもしれないと考えている。g-NK細胞は、治療用抗体と組み合わせて自己反応性B細胞を排除すると同時に、NKG2C–HLA-Eを直接標的としてHLA-Eを発現する自己反応性T細胞を排除し、「CAR T細胞療法では対処できない」MSの重要な側面に対処することができる。この二重の作用を実行できるg-NK細胞の特定の受容体レパートリーとは異なり、CAR T細胞は、標的細胞に存在する抗原を認識する単一の受容体を発現するように設計されている。

マルムバーグ氏は、「ADCC能力とHLA-E陽性細胞を標的にする能力の両方を活用するのは賢いアイデアだ」と自己免疫疾患の治療に考えている。彼は、NK細胞によるがん治療で問題となる耐久性が自己免疫疾患の場合にはそれほど問題にならないと予想している。さらに、インダプタ氏は、g-NK細胞はウイルス感染細胞を効果的に認識できるため、「潜伏ウイルスリザーバーを排除する」のに役立つ可能性があると主張している。 [of Epstein-Barr virus] マンドル氏によると、「自己免疫疾患の再発につながる可能性がある」とのこと。インダプタ社は、MSと自己免疫性腎疾患におけるg-NK細胞療法の可能性を探るため、2件の新薬臨床試験申請を提出する準備を進めている。

g-NK 細胞は、その性能を高める遺伝子を挿入するエンジニアリングを必要としないため、コストの削減、規制当局の承認の容易さ、ベクターの統合によって生じる悪性腫瘍のリスクがないなどの潜在的な利点があります。しかし、特定の抗原を標的とする CAR を追加することは、状況によっては依然として有用である可能性があるとマルムバーグは述べています。「たとえば、HLA-E 陰性の標的がある場合、これらの細胞は CAR に基づいて非常にうまく機能します。」

マルムバーグ氏は、ADCCの強化とHLA-E陽性細胞の標的化に加えて、g-NK細胞を強力な殺傷細胞にするもう1つの特徴に興奮している。同氏のプラットフォームに関する研究により、g-NK細胞（同氏はADAPT-NK細胞と呼んでいる）には、1つのKIRのみを発現する、独自の抑制性殺傷免疫グロブリン様受容体（KIR）レパートリーもあることがわかった。KIRは、自己HLAクラスIリガンドに結合してNK細胞の正常組織に対する反応を弱める、もう1つの主要なクラスの抑制性受容体である。g-NK細胞が1つのKIRのみを発現するという事実は、腫瘍細胞に対するこの抑制効果を克服するために利用できる可能性がある。2022年の研究⁵ 彼の研究室では、ミスマッチな単一のKIR⁺ 対応する KIR リガンドを欠く腫瘍細胞を持つ ADAPT-NK 細胞は、白血病に対するアロ反応性の増加をもたらしました。

これらの細胞を治療製品に開発する上での大きなハードルは製造である。NK細胞と比較すると、g-NK細胞は増殖能力が低いため、増殖するのが難しい。Indapta社は製造工程を公開していないが、マンドル氏によると「製造工程を最適化し、スケールアップのハードルを克服するために多くの時間と労力を費やしてきた」という。もし市場にうまく投入されれば、g-NK細胞の幅広い治療的有用性は、既製のNK細胞療法の約束を果たし、幅広い患者に安全で効果的な治療を提供する可能性がある。