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の有効性 CAR T細胞療法 ペンシルバニア大学の研究者らによる前臨床研究によると、CRISPR-Cas9技術を使用してT細胞の表面にあるタンパク質CD5の遺伝子をノックアウトすることで、固形腫瘍を含むさまざまな癌に対する治療効果が大幅に向上する可能性があるという。 ペレルマン医学大学院 そして アブラムソンがんセンター。
CAR T 細胞は、がん細胞にある特定の標的を攻撃するように設計された T 細胞です。血液がんの患者の一部には目覚ましい成果が見られました。しかし、膵臓がん、前立腺がん、黒色腫などの固形がんを含む他のがんに対しては、あまり効果がありません。研究者たちは、CAR T 細胞療法の有効性を高める技術を模索してきました。
本日発表された研究は、 科学免疫学CD5 をノックアウトすることが主要な手法となる可能性があることを示唆している。研究者らは、これまで不明瞭だったこのタンパク質の役割を明らかにし、それが強力な免疫チェックポイントとして機能し、T 細胞の有効性を抑制することを発見した。研究者らは、CD5 を除去すると、さまざまな前臨床癌モデルにおいて CAR T 細胞の抗癌活性が劇的に強化されることを示した。
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「前臨床モデルでは、CD5の欠失がCAR T細胞の複数の癌に対する機能を大幅に強化することを発見しました」と主任著者は述べた。 マルコ・ルエラ医学博士血液腫瘍学助教授、研究者 細胞免疫療法センター ペンシルバニア大学医学部のリンパ腫プログラムの科学ディレクターである彼は、「前臨床モデル全体で観察された顕著な効果は、CD5ノックアウトがCAR T細胞の機能を強化するための一般的な戦略になり得ることを示唆しています。」と述べています。
この研究の第一著者は、ルエラ研究所の最近の大学院生であるルチ・パテル博士です。
免疫チェックポイントの基礎
免疫チェックポイント機構は、免疫反応が強くなりすぎて付随的な組織損傷を引き起こすのを防ぐのに役立つ調節スイッチです。がんは、抗がん免疫反応を抑制するために、これらの機構を乗っ取ることがよくあります。
科学者たちはすでに、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブなど、最も初期の成功した免疫チェックポイント阻害薬療法の標的であったPD-1やCTLA-4など、いくつかの主要な免疫チェックポイントタンパク質を特定しています。研究者たちはCAR T細胞療法を強化するためにこれらのタンパク質の遺伝子欠失を調査していますが、科学者たちは、がんが利用する、これまで発見されていない他の免疫チェックポイントメカニズムがあると考えています。
CD5に焦点を当てた戦略
CAR T 細胞における CD5 の役割を研究する前に、研究者らはまず腫瘍の標的としての CD5 に注目しました。CD5 タンパク質は、T 細胞リンパ腫および T 細胞急性リンパ芽球性白血病の癌性 T 細胞で多く発現しています。これらは、免疫療法による有効な治療選択肢がない稀な血液癌です。特に、現在市販されている CAR T 細胞療法はいずれも、T 細胞リンパ腫の治療には承認されていません。
ルエラのチームは、これらの悪性腫瘍を治療するために、まずCD5保有細胞を標的とするCAR T細胞を設計したが、CAR T細胞は自然にCD5を発現するため、CAR T細胞が互いに殺し合うのを防ぐにはCAR T細胞内のCD5を削除する必要があることにすぐに気付いた。そこで、CRISPR-Cas9技術を使用してCAR T細胞内のCD5遺伝子を削除し、設計した細胞が互いに攻撃しないようにした。CAR T細胞内のCD5のノックアウトは、さまざまなT細胞悪性腫瘍の実験室実験でその有効性を劇的に高めることが判明した。
しかし研究者らはすぐに、CD5 欠失により、液性がんと固形がんの両方に対する複数の CAR T 製品の抗腫瘍効果を幅広く高めることができることに気付いた。研究者らは、B 細胞白血病やリンパ腫、膵臓がん、前立腺がんなど、CD5 を持たない他のがんを標的とするように設計された CAR T 細胞で CD5 ノックアウト戦略をテストした際に、実験室研究で同様の有効性の向上を発見した。研究者らは、CAR T 細胞の増殖と生存の増加、およびがん細胞殺傷活性の増加を観察し、これらの効果は、既知の免疫チェックポイントタンパク質 PD-1 のノックアウト後に観察されたものを上回った。研究者らはまた、CD5 ノックアウトにより他の T 細胞の抗がん活性が向上する可能性があることを発見した。これもまた、CD5 がこれらの細胞において重要な免疫チェックポイントタンパク質であることを示唆している。
研究チームはこの研究で、CD5 ノックアウトの分子メカニズムを詳細に説明し、CD5 ノックアウトが T 細胞の活性化と細胞殺傷効果に関連する遺伝子の活動を高めることを示した。腫瘍生検の大規模なデータベースを分析し、研究者らは T 細胞における CD5 発現が比較的低いことと患者の転帰が良好であることも関連付けた。
研究は臨床試験へ移行
あ フェーズI臨床試験 CD5ノックアウトCAR T細胞の研究は、CD5保有T細胞リンパ腫の患者を対象にまもなく開始される。「CD5ノックアウト戦略がこのような試験で安全かつ効果的であれば、より広範囲の癌に対して試験できる可能性があります」とルエラ氏は述べた。「この研究が『研究室から臨床現場へ』移行するのを見るのが楽しみです。」
参考文献：Patel RP、Ghilardi G、Zhang Y、et al. CD5欠失は養子T細胞療法の抗腫瘍活性を高める。Sci Immunol. 2024;9(97):eadn6509. doi: 10.1126/sciimmunol.adn6509
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#CD5ノックアウトは複数の癌種に対するCAR #T細胞療法を強化
2024-07-22 15:47:56